管理子宫内膜异位症
是一项复杂的任务
鉴于子宫内膜异位症病变的起源和出现机制至今仍不清楚，而且子宫内膜异位症病变在外观、组成和行为方面都有很大的异质性，我们还没有一种医疗方法能够在保留人体正常细胞的同时，有针对性地破坏子宫内膜异位症细胞。
药物治疗原则
目前医学治疗的唯一原则是阻断月经，使用模拟怀孕或更年期（成年女性一生中没有月经的两个生理时期）的药物。
在绝大多数情况下，这种策略可以阻止子宫内膜异位症病灶的发展，减轻疼痛症状，但不会使其消失。不过，由于药物会阻断排卵，因此也具有避孕作用，希望怀孕的妇女应停止药物治疗。
医学治疗要取得成效，必须实现闭经（月经必须完全消失），其主要目的有两个：
- 改善疼痛症状通过消炎和镇痛（非甾体抗炎药、不同程度的镇痛药）；
- 通过阻断卵巢活动来阻止病变的发展（持续的激素疗法，如促卵泡激素药片、阻断排卵的微孕酮药片、合成大孕酮、GhRH 激动剂）。
鉴于子宫内膜异位症从青春期到绝经期都可能处于活跃期，因此，在妇女一生中的 35-40 年里，使用激素治疗是合理的。因此，促雌激素、大促雌激素和微促雌激素药片是中长期药物治疗的首选。尽管 GnRH 类似物疗效显著，但根据其上市许可（仅限于连续服用 6 个月），GnRH 类似物只能用于几个月的短期治疗，并与雌激素疗法结合使用，以减少不良反应。
理想的激素治疗
在这个理想的世界里，作为子宫内膜异位症的唯一治疗方法，激素治疗可以......：
- 在服药期间抑制月经来潮
- 阻止病情发展（在闭经期间，子宫内膜异位症病灶的大小和数量不再增加）
- 防止手术后复发（复发预防效果）
- 在治疗期间消除所有疼痛症状以及消化和泌尿系统疾病
- 不产生不良影响
虽然有些妇女很幸运地满足了所有这些标准，并从多年有效和适当的治疗中受益，但实际情况通常大相径庭。
绝大多数细胞都能表达激素受体，但激素对不同组织的活性（对细胞功能的影响）是不同的，这是因为受体的类型不同（雌激素受体为ERA或ERB，孕激素受体为PRA或PRB），其表达水平也不同，或者存在细胞内信号传递的调节剂或改变对激素反应的表观遗传因子。 因此，血液中循环的激素可以与这些受体结合，改变不同细胞的活性，这不仅适用于妇女自身产生的天然激素，也适用于治疗子宫内膜异位症的激素。
因此，使用激素治疗通常会导致某些变化的出现，这些变化或多或少会比较明显，或多或少会造成困扰，这就是所谓的 "副作用"。不良反应"副作用 "会影响继续或停止治疗的决定。
不良影响
不良反应的清单很长，而且随着报告的事件增多而不断增加，即使在某些情况下与所服用药物的关系并不确定。在另一些情况下，人们怀疑会出现某些不良反应，但尚未开展必要的研究来确定风险的大小。直到几年前，脑膜瘤的情况也是如此......
有些副作用很严重，会危及生命，令使用者和处方者都感到恐惧，如血液高凝状态导致的血栓栓塞事故，尤其是在存在吸烟等其他危险因素或行为的情况下。其他不良反应则更为常见，对患者及其家属造成的痛苦远大于对处方者造成的痛苦，如体重增加、情绪紊乱和治疗期间失血（月经过多）。鉴于与激素治疗相关的不良反应不胜枚举，在常规妇科咨询中几乎不可能详尽无遗地提及和讨论所有这些不良反应，因此在开始治疗前提供的信息主要涉及最常遇到的不良反应，或者那些似乎最有可能在特定患者身上发生的不良反应。
其他罕见的不良反应可能会长期出现，因此很难确定所涉及的产品和估计确切的风险，尤其是妇女可能在此期间多次更换避孕药具或激素治疗方法。某些激素依赖性肿瘤就是这种情况，服用某些激素治疗会增加或降低风险水平。脑膜瘤就是这种情况，在一定时期内大剂量使用某些孕激素会使发病率增加几倍。相反，服用可抑制排卵的口服避孕药似乎会降低卵巢癌的发病率。
如果一位年轻女性因子宫内膜异位症疼痛而向我们咨询，那么决定只用激素疗法治疗她，从逻辑上讲就意味着要使用激素疗法 20 多年，实际上直到绝经为止。短期治疗意义不大，除非这种治疗是为了配合其他治疗，如手术或医学辅助生育。一名医生在 2023 年开始对一名 25 岁的妇女进行治疗，但他对该药物的全部不良反应知之甚少，因为到了 2050 年，当这名妇女进入更年期后就可以停止治疗了。在接下来的 25 年里，医生和病人将不得不不断地在两方面进行权衡，一方面是担心停止治疗后疼痛会再次出现并导致病情恶化，另一方面是担心由于长期使用这种本应治疗她的药物而产生尚不清楚或记录不全的副作用。
我还会有其他选择吗？
当治疗子宫内膜异位症的激素治疗导致严重不良事件发生时，妇女会问自己这样一个合理的问题： "我是否可以做出不同的选择？"答案当然是肯定的，但不能肯定在选择时，替代方案是否会显得更有吸引力。
外科手术
手术是药物治疗的一种替代方法。其目的是尽可能彻底切除可见的子宫内膜异位症病灶，同时尽可能保留受疾病影响的器官。理想的情况是，手术结束后，患者至少暂时不再有任何可见的子宫内膜异位症病灶，而不像药物治疗那样，只是阻止病灶的发展，而不会使其消失。
一般来说，建议进行手术治疗：
- 在接受药物治疗后仍有症状的患者；
- 有禁忌症、耐受性差或拒绝接受药物治疗的患者；
- 有器官损伤的患者 ，即使没有特殊疼痛，器官功能也可能受到不可逆转的损害（肠道亚闭塞性病变、导致输尿管狭窄并有肾萎缩风险的病变、导致膀胱神经支配或运动或感觉障碍的深部神经损伤等）；
- 用于不孕患者，以提高他们自然受孕的几率，而且不存在必须进行体外受精的标准（双侧输卵管阻塞、精子严重异常等）。
病人和医生对子宫内膜异位症手术的看法千差万别，而且并不总是准确的。这是因为子宫内膜异位症的形式多种多样，从最简单的到最复杂的，所需的手术方法也截然不同，有些手术方法所有外科医生都能胜任，而有些则只有少数专家才能胜任。一般认为，有 5%至 10%的妇女可能患有子宫内膜异位症，但绝大多数情况下，她们都是轻度或中度子宫内膜异位症。轻度或中度子宫内膜异位症手术后很少出现术后并发症，手术效果一般都很好。
相反，如果病情严重，涉及直肠、结肠、膀胱、输尿管、膈肌和盆腔神经等器官，手术治疗就会非常费力。此外，手术的结果，无论是切除质量还是并发症，都直接取决于外科医生的经验和专业知识、医院现有的技术资源以及是否有其他专业的外科医生参与手术。正是这些复杂的手术使患者面临更高的术后并发症风险，如需要临时造口的可怕的消化道瘘、每天数次自行导尿的排尿问题或各种功能性后遗症。
并发症的风险取决于病变的位置和所实施的手术，因此只有外科医生自己才能估计风险。例如，对于未浸润直肠的深部子宫内膜异位症，需要造口的瘘管风险接近 0%；另一方面，对于通过切除术治疗的消化道子宫内膜异位症，同样的风险从乙状结肠结节的 1%到直肠上部结节的 2-3%不等，而直肠下部靠近肛门的结节则高达 10%。因此，在不知道深部子宫内膜异位症的确切位置和手术类型的情况下，无法判断这种并发症的风险有多大。
这些并发症的风险往往被错误地与不太复杂的手术联系在一起，这往往导致患者和某些医生拒绝手术。恐惧和无知共同导致患者默认选择其他荷尔蒙疗法，因为他们认为这种疗法能更好地平衡收益与风险(1)。尽管如此，拖延手术显然会使患者面临病变的风险，有时尽管接受了激素治疗，或与使用医学辅助生殖的治疗有关，但仍会导致术后风险进一步增加。先前进行的一次或多次不完全手术进一步增加了并发症的风险，使子宫内膜异位症手术治疗的反对者更加坚信这一点。
尽管如此，术后并发症的发生或与预期结果的不同还是会引发同样的问题"我是否可以做出不同的手术选择？ 而答案有时是"我最好不做手术"。
在大多数情况下，患者不会问自己这个问题，因为手术的益处是立竿见影的，主要涉及疼痛、功能和排尿问题以及生育。鲁昂大学医院对因严重直肠子宫内膜异位症而接受手术的患者进行了一项为期 10 年的随机研究，结果显示，直肠复发率为 5%，症状明显改善，且多年来保持不变，80% 的术后妇女实现了怀孕，其中大部分是自然受孕。(2,3)
由于子宫内膜异位症的起源及其发展机制尚不明确，手术并不能彻底治愈子宫内膜异位症。对 25 岁的患者进行复杂的手术，并不能保证子宫内膜异位症病灶在从现在到绝经期的 25 年间不再复发。迄今为止，防止术后复发的唯一办法仍然是通过激素治疗来闭经，中断治疗的理由是希望怀孕。
鲁昂大学医院对 1000 多名接受过子宫内膜异位症病灶完全切除术的患者进行了研究，结果发现，在首次手术后 10 年，再次接受子宫内膜异位症相关手术的风险约为 28%。然而，在广泛采用术后激素治疗以防止复发的情况下，因疼痛复发而再次手术的风险仅为 10%。子宫腺肌症切除术是首次手术后 10 年内最常见的手术，尤其是在此期间有过一次或多次怀孕的妇女中（4）。
人们普遍认为，与药物治疗相比，手术和与之相关的全身麻醉的风险更大，而这一观点也是建议子宫内膜异位症患者在开始治疗时一定要连续服用避孕药，并将手术保留给条件良好的患者的主要理由。总体而言，与手术相关的重大并发症的风险约为 %，而与药物治疗相关的风险约为‰。对于患有脑膜瘤、中风或肺栓塞等与药物治疗相关的严重并发症的病人来说，这种说法似乎难以接受，但对于手术后出现麻烦的功能性后遗症的另一位病人来说，这种说法似乎是公平的。
预期
近年来，子宫内膜异位症的治疗方法激增，这些方法或多或少都有科学依据。15 年前，子宫内膜异位症对于普通大众和大多数护理者来说还是一个未知数，而如今，子宫内膜异位症患者可以选择多种辅助或支持性疗法，甚至是特别推荐的疗法。
从消炎饮食、放松疗法、运动指导、自然疗法和水疗开始的支持性护理对患者的健康有明显的影响，可以改善某些疼痛或消化道症状，一般来说，可以帮助他们应对与这种痛苦的慢性疾病相关的日常限制。然而，这些疗法对子宫内膜异位症病灶本身的影响尚未得到证实。更具体地说，尽管消炎饮食被认为对消化问题有好处，但它对减轻子宫内膜异位症病灶的炎症也没有效果。
在日常实践中，许多妇女都采取这种态度，拒绝激素治疗，避免手术。她们通常会描述一种健康的状态，没有激素治疗的不良影响，并对自己选择了正确的道路感到满意。更重要的是，尽管没有月经出血，但反复进行的盆腔超声波或核磁共振成像扫描有时会发现没有新的病变。这并不奇怪，因为子宫内膜异位症可能有不同的演变路径，而这些路径之间的交叉点可能出现在青春期末期，即 20 岁左右。在人生的这个阶段，妇女有可能走上深层子宫内膜异位症的道路，也有可能走上轻度或中度子宫内膜异位症的道路。鲁昂大学医院研究小组的一项研究表明，结肠直肠子宫内膜异位症是复杂性子宫内膜异位症中最常见的一种，大部分手术都是在 30 岁左右进行的，这意味着这些严重形式的子宫内膜异位症在 20 岁左右就开始发展了(5)。另一方面，在临床实践中，我们发现在同样的年龄（30 岁）因轻度子宫内膜异位症接受手术的患者，如果复发，很可能总是以轻度子宫内膜异位症的形式复发，而不是以复杂性子宫内膜异位症的形式复发。因此，那些持观望态度的极小子宫内膜异位症患者很可能会面临病灶复发的风险，而这些病灶仍然是极小的，因此很难通过影像学检查发现。
复杂性子宫内膜异位症患者的情况则完全不同。鲁昂大学医院的研究小组发现，在直肠子宫内膜异位症病灶患者中，如果持观望态度 3 年，不采取任何激素治疗，40% 的病例深部病灶会明显增大；在同一项研究中，如果妇女在没有月经的情况下持续接受激素治疗，3 年后直肠结节的大小没有变化（6）。这项研究相当准确地反映了患有直肠深部子宫内膜异位症但没有接受手术和激素治疗的妇女的中期发展情况。对于那些因发现脑膜瘤而明确禁忌激素治疗的妇女来说，情况正是如此。
子宫内膜异位症妇女接受激素治疗的禁忌症
未来如何治疗子宫内膜异位症？
激素治疗禁忌症的突然出现，如发现颅内脑膜瘤、肺栓塞或激素依赖性癌症，会彻底改变接受子宫内膜异位症治疗的患者的生活。必须根据这一新疾病重新考虑整个治疗策略，在大多数情况下，子宫内膜异位症会突然退居次要地位。
脑膜瘤在法国是典型的局部病例（7）。虽然不能确定所有病例都与药物治疗有因果关系，尤其是以前未服用过醋酸环丙孕酮、氯地米松或甲地孕酮的患者，但在大多数情况下，脑膜瘤的出现是使用大孕激素进行激素治疗的明确禁忌症。对于一些患有无症状脑膜瘤的妇女，在妇科医生和神经外科医生的多学科会诊后，可以在严格的监督下继续接受激素治疗，但妇女继续服用激素的积极性通常会受到严峻考验。
在这种情况下，切除手术是一种很好的治疗选择，因为它可以切除所有的子宫内膜异位症病灶，并很有可能改善症状和生活质量。当然，手术也有复发的风险，但如前所述，完全手术后复发是可以接受的，尤其是被发现患有子宫内膜异位症的妇女往往已经四十多岁了。对于不想再怀孕的妇女，如果子宫腺肌症伴有子宫内膜异位症，可以建议切除子宫，以便更好地长期控制盆腔疼痛。最后，对于接近更年期的妇女，双侧输卵管切除术可消除术后复发的风险。
最近，对接受某些大剂量孕激素治疗的患者进行脑磁共振成像扫描的常规做法，导致许多接受子宫内膜异位症监测的妇女被诊断出颅内脑膜瘤。妇科医生需要在选择治疗策略和替代品、事先了解不良反应以及对患者进行长期监测等方面调整自己的做法，以适应这一新形势。迄今为止，所有能够延缓疾病进展的药物治疗都是激素类药物。发现一种非激素、非避孕的治疗方法，既能专门针对子宫内膜异位症细胞，又能保护正常细胞的前景并不迫切，而且很可能不会影响我们目前正在治疗的子宫内膜异位症患者。
参考书目 ：
- Canis M, Guo SW.在恐惧、怀疑和模糊事实的丛林中：对子宫内膜异位症相关疼痛治疗模式的一些思考》。2023 Apr 6:dead061. doi: 10.1093/humrep/dead061.
- Roman H, Huet E, Bridoux V, Khalil H, Hennetier C, Bubenheim M, Braund S, Tuech JJ.直肠子宫内膜异位症手术治疗后的长期效果：随机试验入组患者的七年随访。J Minim Invasive Gynecol.2022 Jun;29(6):767-775.
- Roman H、Chanavaz-Lacheray I、Ballester M、Bendifallah S、Touleimat S、Tuech JJ、Farella M、Merlot B。结直肠子宫内膜异位症手术治疗后的高术后生育率。Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1669-1676.
- Roman H、Chanavaz-Lacheray I、Hennetier C、Tuech JJ、Dennis T、Verspyck E、Merlot B。子宫内膜异位症妇女反复手术的长期风险。1,092例患者系列。Fertil Steril 2023, In press.
- Stochino-Loi E、Millochau JC、Angioni S、Touleimat S、Abo C、Chanavaz-Lacheray I、Hennetier C、Roman H. 1560 名子宫内膜异位症妇女前瞻性队列中患者年龄与疾病特征的关系。J Minim Invasive Gynecol.
- Netter A, d'Avout-Fourdinier P, Agostini A, Chanavaz-Lacheray I, Lampika M, Farella M, Hennetier C, Roman H. 深部浸润性直肠乙状结肠子宫内膜异位结节的进展。人类生殖》，2019年11月1日；34（11）：2144-2152。
- 脑膜瘤和孕酮衍生物，amavea.org，2023 年。
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