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La gestion de l’endométriose
une mission complexe

Compte tenu que l’origine et le mécanisme d’apparition des lésions d’endométriose restent inconnus à ce jour, et que les lésions d’endométriose sont très hétérogènes du point de vue de leur aspect, composition et comportement, nous ne disposons pas d’un traitement médical capable de détruire de manière ciblée les cellules d’endométriose tout en préservant les cellules normales de l’organisme.

Principes du traitement par des médicaments

Le seul principe du traitement médical aujourd’hui est de bloquer les règles, par des médicaments qui miment soit l’état de grossesse, soit celui de ménopause (les deux périodes physiologiques d’absence de règles dans la vie d’une femme adulte).

Cette stratégie permet, dans une grande majorité des cas, de bloquer le développement des lésions d’endométriose et de réduire les symptômes douloureux, sans néanmoins les faire disparaître. En revanche, en raison du blocage de l’ovulation, le traitement médical est également contraceptif et son administration doit être interrompue chez les femmes qui souhaitent une grossesse.

Pour être efficace, le traitement médical nécessite l’obtention de l’aménorrhée (les règles doivent être complètement absentes) et vise 2 objectifs principaux :

  1. Améliorer les symptômes douloureux par la réduction de l’inflammation et l’effet antalgique (les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques de différents paliers) ;
  2. Arrêter la progression des lésions par un blocage de l’activité ovarienne (thérapies hormonales en continu tels que pilules oestro-progestatives, pilules microprogestatives bloquant l’ovulation, macroprogestatifs de synthèse, agonistes de la GhRH). 

Compte tenu du fait que l’endométriose peut être active de l’adolescence jusqu’à la ménopause, il est logique que le traitement hormonal pourrait être justifié pendant une période de 35-40 ans de la vie d’une femme. Pour cette raison, les pilules oestroprogestatives, macroprogestatives et microprogestatives représente le premier choix du traitement médical à moyen et long terme. Malgré leur efficacité, les analogues de la GnRH sont réservés à des cures courtes, de quelques mois, en accord avec leur autorisation de mise sur le marché qui limite leur administration à 6 mois consécutifs, et en association avec une addback thérapie par estrogènes pour réduire les effets indésirables.

Le traitement hormonal idéal

Dans ce monde idéal, en tant que traitement exclusif de l’endométriose, le traitement hormonal pourrait :

  • Supprimer les règles pendant toute la durée de la prise du médicament
  • Arrêter la progression de la maladie (la taille et le nombre des lésions d’endométriose n’augmente plus pendant toute la durée de l’aménorrhée)
  • Empêcher l’apparition des récidives après une chirurgie complète (effet de prophylaxie des récidives)
  • Faire disparaître tous les symptômes douloureux et les troubles digestifs, urinaires, pendant toute la durée d traitement
  • Ne pas produire des effets indésirables

Bien que certaines femmes aient la chance de réunir tous ces critères et de bénéficier pendant des années d’un traitement efficace et convenable, la réalité du terrain est généralement très différente.

La grande majorité des cellules expriment les récepteurs  hormonaux, néanmoins l’activité des hormones (leurs effets sur leș fonctions cellulaires) sur différents tissus est variable en raison du type différent des récepteurs (ERA ou ERB pour les oestrogènes, PRA ou PRB pour la progestérone) qui entraînent des effets différents, leur niveau d’expression, ou la présence des modulateurs de la transmission intra-cellulaire des signaux ou des facteurs épigénétiques qui modifient la réponse aux hormones. Par conséquent les hormones qui circulent dans le sang peuvent se fixer sur ces récepteurs et modifier l’activité des différentes cellules, et ceci est vrai pour les hormones naturels, produits par les femmes-mêmes, mais aussi pour les hormones administrés pour traiter l’endométriose.

Pour cette raison, l’administration d’un traitement hormonal a généralement comme conséquences l’apparition de certains changements, plus ou moins marqués, plus ou moins gênants, appelées « effets indésirables » qui vont influencer la décision de continuer ou d’arrêter le traitement. 

Effets indésirables

La liste des effets indésirables est très longue, et elle s’allonge au fur et à mesure que des événements sont signalés, même si dans certains cas la relation avec le médicament pris n’est pas certaine. Dans d’autres cas, certains effets indésirables sont suspectés, mais les études nécessaires pour préciser l’ordre de grandeur du risque ne sont pas encore disponibles. C’était le cas des méningiomes jusqu’il y a quelques années…

Certains effets indésirables sont graves et menacent la vie des utilisatrices, et effraient aussi bien que les utilisatrices que les prescripteurs, comme les accidents thromboemboliques due à une hypercoagulabilité du sang, surtout en présence des autres facteurs ou comportements à risque comme la consommation tabagique. D’autres effets indésirables sont plus fréquents et bien plus mal vécus par les patientes et leur entourage que par les prescripteurs, comme la prise de poids, les troubles de l’humeur, les pertes de sang pendant la prise du traitement (métrorragies). Compte tenu de la liste interminable d’effets indésirables liés aux traitements hormonaux, il est pratiquement impossible de les évoquer et les discuter de manière exhaustive lors d’une consultation gynécologique de routine, par conséquent l’information préalable à la mise en route d’un traitement concerne surtout les effets rencontrés le plus souvent, ou ceux qui semblent les plus probables chez une certaine patiente. 

D’autres effets indésirables rares peuvent survenir à long terme, ce qui rend difficile l’identification du produit mis en cause et l’estimation précise du risque, d’autant plus que les femmes ont pu changer entre temps plusieurs fois le mode de contraception ou de traitement hormonal. C’est le cas de certaines tumeurs hormono-dépendantes, où la prise de certaines traitements hormonaux peut augmenter ou abaisser le niveau risque. C’est le cas des méningiomes, dont le taux d’incidence est multiplié plusieurs fois par la prise de certains progestatifs, à haut dose et au-delà d’une certaine période. Inversement, le taux d’incidence du cancer de l’ovaire semble réduit par la prise des contraceptifs oraux oestroprogestatifs qui bloquent l’ovulation.

Dans le cas d’une jeune femme qui consulte pour une endométriose douloureuse, la décision d’une prise en charge par un traitement hormonal exclusif implique logiquement sa prescription pendant plus de 20 ans, pratiquement jusqu’à la ménopause. Les traitements de courte durée n’ont pratiquement pas de sens, hormis lorsqu’il sont administrés pour compléter une autre thérapie, comme une chirurgie ou une assistance médicale à la procréation. Un médecin qui initie le traitement en 2023 chez une jeune femme de 25 ans n’a que peu de visibilité sur la liste complète des effets indésirables liés au médicament, telle qu’elle sera connue en 2050, lorsque la femme pourra arrêter son traitement à la suite de l’installation de la ménopause. Au cours de prochaines 25 ans, le médecin et sa patiente devront jongler en permanence entre la crainte d’une reprise des douleurs et de l’évolution de la maladie en cas d’arrêt du traitement, et la crainte d’un effet indésirable encore inconnu ou peu documenté due à la prise prolongée du médicament qui était censé la traiter. 

Est-ce que j'aurais eu un autre choix ?

C’est la question légitime que les femmes se posent lors de l’apparition d’un événement indésirable grave dû au traitement hormonal pris pour traiter une endométriose : « Est-ce que j’aurais pu faire un autre choix ? » La réponse est bien entendu affirmative, mais ce n’est pas certain qu’au moment du choix les voies alternatives auraient semblé plus séduisantes.

La chirurgie

La chirurgie est une alternative au traitement médical. Elle a comme but de réaliser l’exérèse, aussi complète que possible, des lésions visibles d’endométriose, tout en préservant au maximum les organes affectés par la maladie. Dans le cas idéal, à la fin de l’intervention, la chirurgie permet à une patiente opérée de ne plus avoir, au moins dans l’immédiat, de lésions d’endométriose visibles, contrairement au traitement médical qui bloque seulement l’évolution des lésions sans pour autant les faire disparaître.

En grandes lignes, la chirurgie est recommandée :

  • aux patientes qui présentent des symptômes toujours gênants malgré le traitement médical ;
  • aux patientes qui ont une contre-indication, une mauvaise tolérance ou un refus du traitement médical ;
  • aux patientes qui présentent des atteintes d’organes qui peuvent compromettre de manière irréversible la fonction des organes, même en l’absence des douleurs spécifiques (lésions subocclusives de l’intestin, lésions responsables d’une sténose urétérale avec risque d’atrophie du rein, atteintes des nerfs profonds avec dénervation de la vessie ou des troubles moteurs ou sensitifs, etc) ;
  • aux patientes infertiles, dans le but d’améliorer leurs chances de conception naturelle, et en l’absence des critères qui rendent la fécondation in vitro obligatoire (obstruction bilatérale des trompes, anomalies spermatiques majeures, etc).

Les points de vue des patientes et des médecins sur la chirurgie de l’endométriose sont extrêmement variés et pas toujours justes. Ceci est due à la variété extraordinaire des formes d’endométriose, de la plus simple à la plus complexe, qui nécessite des interventions chirurgicales très différentes, dont certaines sont accessibles à tous les chirurgiens et d’autres devraient être réservées à une poignée d’experts. Il est accepté que 5 à 10% des femmes pourraient être atteintes d’une endométriose, mais dans la grande majorité des cas elles présentent des formes et des stades mineurs ou modérées, dont la chirurgie ne nécessiterait pas une expertise hors norme et pourrait être pratiquée dans des établissements de proximité. Les chirurgies des formes mineures ou modérées sont rarement suivies par des complications postopératoires, et leur évolution est généralement favorables.

Inversement, dans les formes sévères de la maladie, avec des atteintes d’organes comme le rectum, le colon, la vessie, les uretères, le diaphragme et les nerfs pelviens, le traitement chirurgical peut être laborieux. De plus, le résultat de la chirurgie, en termes de la qualité de l’exérèse ou des complications, dépend directement de l’expérience du chirurgien et de son savoir-faire, des moyens techniques existantes dans l’établissement et de la disponibilité d’autres chirurgiens d’une autre spécialité qui pourraient être impliqués dans l’intervention. Ce sont précisément ces chirurgies complexes qui exposent à un risque plus élevé de complications postopératoires, comme les terrifiantes fistules digestives nécessitant une stomie temporaire, les troubles urinaires traitées par des auto-sondages pluriquotidiens, ou les différentes séquelles fonctionnelles.

Le risque de complications dépend de la localisation des lésions et le geste pratiqué, par conséquent le seul en mesure d’estimer le risque est le chirurgien-même. Par exemple, le risque de fistule nécessitant la réalisation d’une stomie est proche de 0% pour les endométrioses profondes qui n’infiltrent pas le rectum ; en revanche, pour les endométrioses digestives traitées par une résection le même risque varie de 1% pour les nodules du colon sigmoïde, à 2-3% pour les nodules du haut rectum, et jusqu’à 10% pour les nodules du bas rectum proches de l’anus. Par conséquent, sans connaître précisément l’endroit précis de l’endométriose profonde et le type de chirurgie réalisée, il est impossible de se prononcer sur le risque de cette complication.

 

Le risque de ces complications, souvent associées à tort aux chirurgies moins complexes, conduit souvent à un refus de la chirurgie, aussi bien de la part des patientes que de certains médecins. La peur et l’ignorance s’associent et permet la décision par défaut d’un traitement hormonal alternatif, perçu comme présentant une meilleure balance bénéfice : risque (1). Néanmoins, il est évident que retarder la chirurgie expose à un risque d’évolution des lésions, parfois malgré le traitement hormonal, ou en rapport avec une prise en charge par assistance médicale à la procréation, ce qui entraine une augmentation supplémentaire des risques postopératoires. La réalisation auparavant d’une ou de plusieurs chirurgies incomplètes augment davantage le risque de complications, et renforce la conviction des détracteurs du traitement chirurgical de l’endométriose.

 

Néanmoins, la survenue d’une complication postopératoire ou d’un résultat différent de celui espéré conduit à la même question « Est-ce que j’aurais pu faire un autre choix que la chirurgie ? » et la réponse est parfois « J’aurais mieux fait de ne pas me faire opérer ».

 

Dans la majorité des cas, les patientes ne se posent pas cette question car les effets bénéfiques de la chirurgie sont immédiats, et concernent aussi bien les douleurs, les troubles fonctionnels et urinaires, ou la fertilité. Dans une étude randomisée réalisé au CHU de Rouen sur des patientes opérées pour une endométriose sévère du rectum et suivies pendant 10 ans, le taux de récidives au niveau du rectum état de 5%, l’amélioration des symptômes était significative et se maintenait constante au fil des années, tandis que 80% des femmes qui avaient souhaitaient une grossesse après la chirurgie l’ont eue, la plupart par conception naturelle. (2,3)

 

Compte tenu que l’origine de l’endométriose et ses mécanismes de progression sont encore obscures, la chirurgie ne permet pas non plus de guérir définitivement la maladie. Une chirurgie complexe réalisée chez une patiente de 25 ans ne permet pas de l’assurer que les lésions d’endométriose ne se reformeront pas au cours des 25 prochaines années qui la séparent de la ménopause. A ce jour, le seul moyen de prévention des récidives postopératoires reste l’aménorrhée par le traitement hormonal, avec des interruptions justifiées par le désir de grossesse.

Dans une étude réalisée sur plus de 1.000 patientes ayant eu une exérèse complète des lésions d’endométriose au CHU de Rouen, il a été estimé que le risque d’avoir une nouvelle chirurgie en rapport avec l’endométriose était d’environ 28% à 10 après la chirurgie initiale. Néanmoins, le risque d’avoir une nouvelle chirurgie justifiée par le retour des douleurs étaient de seulement 10% dans les conditions d’une prescription large du traitement hormonal postopératoire de prévention des récidives. L’hystérectomie pour adénomyose était l’intervention réalisée le plus souvent dans les 10 ans après la chirurgie initiale, notamment chez les femmes qui avaient obtenu entre temps une ou plusieurs grossesses (4).

 

Il est généralement accepté que les risques de la chirurgie et de l’anesthésie générale qui lui est associée sont plus fréquents que ceux du traitement médical, et cette conviction est la première justification de la recommandation de commencer toujours le traitement de l’endométriose par la prise d’une pilule en continu, et de réserver la chirurgie à des patientes bien électionnées. Globalement, les risques des complications majeurs liés à la chirurgie sont de l’ordre de % tandis que ceux liés aux traitements médicamenteux sont de l’ordre de ‰. Cet argument peut paraitre difficilement acceptable à une patiente qui présente une complication sévère en rapport avec la prise d’un traitement médical, comme un méningiome, un accident vasculaire cérébral ou une embolie pulmonaire, mais il peut sembler juste à une autre patiente qui présente une séquelle fonctionnelle gênante à la suite d’une chirurgie.

Expectative

Les dernières années ont été marquées par l’explosion des offres de soins liés à l’endométriose, avec un support scientifique plus ou moins consistent. Si 15 ans auparavant l’endométriose était une grande inconnue pour le public large et pour la majorité des soignants, aujourd’hui les patientes atteintes d’une endométriose ont un large choix de thérapies complémentaires ou de support qui leur sont proposées ou même spécifiquement recommandées.

Les soins de support, à commencer par les diètes anti-inflammatoires, les thérapies de relaxation, le coaching sportif, la naturopathie, ou les cures thermales ont un effet évident sur le bien être des patientes, par l’amélioration de certains symptômes douloureux ou digestifs, et globalement par leur capacité à affrontes les contraintes quotidiennes liées à cette maladie douloureuse d’évolution chronique. En revanche, leur impact sur les lésions d’endométriose proprement dites n’est pas démontré. Plus précisément, il n’est pas prouvé que la diète anti-inflammatoire, malgré un effet ressenti comme favorable sur les troubles digestives, puisse avoir un effet de réduction de l’inflammation des lésions d’endométriose.

Dans la pratique courante, nombreuses sont les femmes qui adoptent cette attitude, dans le refus des traitement hormonaux et l’évitement de la chirurgie. Il est fréquent qu’elles décrivent un état de bien être, sans les effets indésirables des traitements hormonaux et la satisfaction d’avoir choisi la bonne voie. De plus, des examens répétés d’échographie ou IRM du pelvis ne décèlent parfois pas de nouvelles lésions, et ceci malgré l’absence du freinage des règles. Ceci n’est pas très étonnant, car l’endométriose peut avoir différentes voies d’évolution, et le carrefour entre ces voies se trouve probablement à la fin de l’adolescence, autour de l’âge de 20 ans. Il est possible qu’à ce moment de la vie, les femmes s’engagent soit sur la voie d’une endométriose profonde, soit sur celle d’une endométriose minime ou modérée. Une étude de l’équipe du CHU de Rouen avait montré que la majorité des chirurgies pour une endométriose colorectale, la forme la plus fréquente d’endométriose complexe, est réalisée autour de l’âge de 30 ans, ce qui signifie que l’évolution de ces formes sévères a commencé autour de l’âge de 20 ans (5). En revanche, dans la pratique clinique on observe que les patientes opérées au même âge, de 30 ans, d’une endométriose minime vont probablement récidiver, si cela arrive, toujours sous la forme d’une endométriose minime, et non pas sous celle d’une endométriose complexe. Il est donc très probable que des patientes avec une endométriose minime qui adoptent l’attitude expectative s’exposent à des récidives des lésions qui restent minimes, donc difficiles a révéler par les examens d’imagerie.

La situation est complètement différente pour les patientes présentant une endométriose complexe. L’équipe du CHU de Rouen a montré que, chez les patientes avec des lésions d’endométriose du rectum, l’attitude expectative pendant 3 ans, sans aucune prise de traitement hormonal, était suivie par une croissance évidente des lésions profondes dans 40% des cas ; dans la même étude, chez les femmes qui avaient un traitement hormonal en continu sans règles les dimensions des nodules rectaux ne changeaient pas au décours de 3 ans (6). Cette étude donne une idée assez précise de l’évolution à moyen terme des femmes atteintes d’une endométriose profonde du rectum qui ne bénéficient pas de chirurgie et qui ne prennent pas un traitement hormonal. C’est exactement le cas des femmes chez qui la découverte d’un méningiome contre-indique de manière définitive la prise d’un traitement hormonal.

Contre-indications au traitements hormonaux chez les femmes souffrant d’une endométriose

Comment l’endométriose sera-t-elle désormais traitée ?

L’apparition brutale d’une contre-indication aux traitements hormonaux, comme la découverte d’une tumeur intracrânienne de type méningiome, la survenue d’une embolie pulmonaire ou d’un cancer hormonodépendant, est un événement qui bouleverse complètement la vie des patientes suivies pour une endométriose. Toute la stratégie de la prise en charge doit être repensée par rapport à cette nouvelle maladie, qui dans la majorité des cas brutalement relègue l’endométriose au deuxième plan.

Le cas des méningiomes est typique et d’actualité en France (7). Même si la relation de causalité avec les traitements médicamenteux ne peut pas être affirmée avec certitude dans tous les cas, notamment chez les patientes qui n’ont pas suivi par le passé des traitements par acétate de cyprotérone, chlormadinone ou nomégestrol, l’apparition d’un méningiome constitue dans la plupart des cas une contre-indication définitive au traitements hormonaux par macroprogestatifs. Chez certaines femmes porteuses de méningiomes asymptomatiques, des traitements hormonaux peuvent être poursuivis après la concertation multidisciplinaire entre un gynécologue et un neurochirurgien référents, sous stricte surveillance, néanmoins la motivation des femmes pour continuer la prise des hormones est généralement mise à rude épreuve.
Dans ces cas, la chirurgie d’exérèse devient une bonne alternative thérapeutique, car elle permet d’éliminer l’ensemble des lésions d’endométriose, avec une amélioration très probable des symptômes et de la qualité de vie. Il existe bien entendu un risque de récidive, mais comme montré précédemment il est acceptable après une chirurgie complète, d’autant plus que les femmes chez qui les méningiomes sont découverts se trouvent souvent proches de la quarantaine. Chez les femmes qui ne souhaitent plus de grossesse, l’hystérectomie peut être proposée en cas d’adénomyose associée à l’endométriose, afin d’obtenir un meilleur contrôle des douleurs pelviennes à long terme. Enfin, chez les femmes proches de la ménopause, la réalisation d’une ovariectomie bilatérale permet d’éliminer en pratique le risque de récidive postopératoire.

La réalisation en routine des examens IRM cérébrales chez les patientes traitées par certains macroprogestatifs a récemment permis le diagnostic de méningiomes intracrâniens chez de nombreuses femmes suivies pour une endométriose. Les gynécologues doivent adapter leur pratique à cette nouvelle donne, aussi bien dans le choix des stratégies thérapeutiques et de leurs alternatives, dans l’information préalable sur les effets indésirables, et dans le suivi à long terme des patientes. Tous les traitements médicamenteux capables de freiner l’évolution de la maladie sont à ce jour hormonaux. La perspective de la découverte d’un traitement non-hormonal, non-contraceptif qui ciblerait de manière spécifique les cellules d’endométriose en épargnant les cellules normales n’est pas immédiate et ne concernera probablement pas les patientes que nous suivons aujourd’hui pour une endométriose

Bibliographie : 

  1. Canis M, Guo SW. In the thicket of fears, doubts, and murky facts: some reflections on treatment modalities for endometriosis-associated pain. Hum Reprod. 2023 Apr 6:dead061. doi: 10.1093/humrep/dead061.
  2. Roman H, Huet E, Bridoux V, Khalil H, Hennetier C, Bubenheim M, Braund S, Tuech JJ. Long-term Outcomes Following Surgical Management of Rectal Endometriosis: Seven-year Follow-up of Patients Enrolled in a Randomized Trial. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Jun;29(6):767-775.
  3. Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Ballester M, Bendifallah S, Touleimat S, Tuech JJ, Farella M, Merlot B. High postoperative fertility rate following surgical management of colorectal endometriosis. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1669-1676.
  4. Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Tuech JJ, Dennis T, Verspyck E, Merlot B. Long-term risk of repeated surgeries in women managed for endometriosis. A 1,092 patient-series. Fertil Steril 2023, In press.
  5. Stochino-Loi E, Millochau JC, Angioni S, Touleimat S, Abo C, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Roman H. Relationship between Patient Age and Disease Features in a Prospective Cohort of 1560 Women Affected by Endometriosis. J Minim Invasive Gynecol. 2020 Jul-Aug;27(5):1158-1166.
  6. Netter A, d’Avout-Fourdinier P, Agostini A, Chanavaz-Lacheray I, Lampika M, Farella M, Hennetier C, Roman H. Progression of deep infiltrating rectosigmoid endometriotic nodules. Hum Reprod. 2019 Nov 1;34(11):2144-2152.
  7. Méningiomes et médicaments dérivés de la progestérone, amavea.org, 2023.

L'endométriose

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Dernière mise à jour le Mar 4, 2024 @ 10:33