El tratamiento de la endometriosis
es una tarea compleja
Dado que el origen y el mecanismo de aparición de las lesiones endometriósicas siguen siendo desconocidos hasta la fecha, y que las lesiones endometriósicas son muy heterogéneas en cuanto a su aspecto, composición y comportamiento, no disponemos de un tratamiento médico capaz de destruir las células endometriósicas de forma selectiva preservando al mismo tiempo las células normales del organismo.
Principios del tratamiento farmacológico
El único principio de tratamiento médico actual consiste en bloquear la menstruación, mediante fármacos que imitan el embarazo o la menopausia (los dos periodos fisiológicos de ausencia de menstruación en la vida de una mujer adulta).
En la gran mayoría de los casos, esta estrategia permite bloquear el desarrollo de las lesiones de endometriosis y reducir los síntomas dolorosos, sin por ello hacerlos desaparecer. Sin embargo, dado que bloquea la ovulación, el tratamiento médico también es anticonceptivo y debe interrumpirse en las mujeres que deseen quedarse embarazadas.
Para ser eficaz, el tratamiento médico requiere que se alcance la amenorrea (la menstruación debe estar completamente ausente) y tiene 2 objetivos principales:
- Mejora de los síntomas dolorosos reduciendo la inflamación y proporcionando analgesia (antiinflamatorios no esteroideos, diversos niveles de analgésicos);
- Detener la progresión de las lesiones bloqueando la actividad ovárica (terapias hormonales continuas como píldoras estrogénicas, píldoras microprogestágenas que bloquean la ovulación, macroprogestágenos sintéticos, agonistas de GhRH).
Dado que la endometriosis puede estar activa desde la adolescencia hasta la menopausia, es lógico que el tratamiento hormonal pueda estar justificado durante un periodo de 35-40 años de la vida de la mujer. Por este motivo, las píldoras estroprogestágenas, macroprogestágenas y microprogestágenas representan la primera opción de tratamiento médico a medio y largo plazo. A pesar de su eficacia, los análogos de la GnRH se reservan para tratamientos cortos de algunos meses, de acuerdo con su autorización de comercialización, que limita su administración a 6 meses consecutivos, y en asociación con una terapia estrogénica de adición para reducir los efectos indeseables.
El tratamiento hormonal ideal
En este mundo ideal, como tratamiento exclusivo de la endometriosis, el tratamiento hormonal podría :
- Suprimir los periodos menstruales mientras se esté tomando el medicamento.
- Detener la progresión de la enfermedad (el tamaño y el número de lesiones de endometriosis dejan de aumentar durante la amenorrea).
- Prevenir la recidiva tras la cirugía completa (efecto profiláctico de la recidiva)
- Eliminar todos los síntomas dolorosos y los trastornos digestivos y urinarios mientras dure el tratamiento.
- No producen efectos indeseables
Aunque algunas mujeres tienen la suerte de cumplir todos estos criterios y beneficiarse de años de tratamiento eficaz y adecuado, la realidad sobre el terreno suele ser muy distinta.
La gran mayoría de las células expresan receptores hormonales, sin embargo la actividad de las hormonas (sus efectos sobre lasș funciones celulares) en los distintos tejidos es variable debido al distinto tipo de receptores (ERA o ERB para los estrógenos, PRA o PRB para la progesterona) que dan lugar a efectos diferentes, a su nivel de expresión, o a la presencia de moduladores de la transmisión intracelular de señales o factores epigenéticos que modifican la respuesta a las hormonas. En consecuencia, las hormonas que circulan en la sangre pueden unirse a estos receptores y modificar la actividad de diferentes células, y esto es cierto para las hormonas naturales producidas por las propias mujeres, pero también para las hormonas administradas para tratar la endometriosis.
Por este motivo, la administración de un tratamiento hormonal suele dar lugar a la aparición de ciertos cambios, más o menos marcados y más o menos molestos, conocidos como "efectos secundarios". efectos indeseables " Estos influirán en la decisión de continuar o interrumpir el tratamiento.
Efectos indeseables
La lista de reacciones adversas es muy larga, y crece a medida que se notifican más acontecimientos, aunque en algunos casos no se tenga la certeza de la relación con el medicamento tomado. En otros casos, se sospechan ciertas reacciones adversas, pero aún no se dispone de los estudios necesarios para determinar el orden de magnitud del riesgo. Este era el caso de los meningiomas hasta hace unos años...
Algunos efectos secundarios son graves y potencialmente mortales, y asustan tanto a los usuarios como a los prescriptores, como los accidentes tromboembólicos debidos a la hipercoagulabilidad de la sangre, especialmente en presencia de otros factores o comportamientos de riesgo como el tabaquismo. Otros efectos indeseables son más frecuentes, y mucho más angustiosos para los pacientes y sus familias que para los prescriptores, como el aumento de peso, los trastornos del humor y la pérdida de sangre durante el tratamiento (metrorragia). Dada la interminable lista de efectos adversos asociados a los tratamientos hormonales, es prácticamente imposible mencionarlos y comentarlos todos de forma exhaustiva durante una consulta ginecológica rutinaria. Por consiguiente, la información que se proporciona antes de iniciar el tratamiento se refiere principalmente a los efectos encontrados con más frecuencia, o a los que parecen más probables en una paciente determinada.
Otros efectos indeseables poco frecuentes pueden aparecer a largo plazo, lo que dificulta la identificación del producto implicado y la estimación del riesgo exacto, sobre todo porque las mujeres pueden haber cambiado varias veces de anticonceptivo o de tratamiento hormonal entretanto. Es el caso de ciertos tumores hormonodependientes, en los que la toma de determinados tratamientos hormonales puede aumentar o disminuir el nivel de riesgo. Es el caso de los meningiomas, en los que la tasa de incidencia se multiplica varias veces por el uso de ciertos progestágenos, en dosis elevadas y durante cierto tiempo. Por el contrario, la tasa de incidencia del cáncer de ovario parece reducirse con la toma de anticonceptivos orales estrogénicos, que bloquean la ovulación.
En el caso de una mujer joven que nos consulta con endometriosis dolorosa, la decisión de tratarla exclusivamente con terapia hormonal implica lógicamente prescribirla durante más de 20 años, prácticamente hasta la menopausia. Los tratamientos a corto plazo tienen poco sentido, salvo cuando se administran como complemento de otra terapia, como la cirugía o la procreación médicamente asistida. Un médico que inicia el tratamiento en 2023 en una mujer de 25 años tiene poca idea de la lista completa de efectos adversos asociados al fármaco, tal y como se conocerá en 2050, cuando la mujer podrá interrumpir su tratamiento tras la aparición de la menopausia. Durante los próximos 25 años, el médico y la paciente tendrán que hacer malabarismos constantemente entre el temor a que se reanude el dolor y la progresión de la enfermedad si se interrumpe el tratamiento, y el temor a un efecto secundario aún desconocido o mal documentado debido al uso prolongado del fármaco que se suponía que debía tratarla.
¿Habría tenido otra opción?
Esta es la pregunta legítima que se hacen las mujeres cuando se produce un acontecimiento adverso grave como consecuencia del tratamiento hormonal tomado para tratar la endometriosis: "¿Podría haber tomado una decisión diferente? " La respuesta es, por supuesto, sí, pero no es seguro que en el momento de la elección la alternativa hubiera parecido más atractiva.
Cirugía
La cirugía es una alternativa al tratamiento médico. Su objetivo es extirpar las lesiones visibles de endometriosis de la forma más completa posible, preservando al mismo tiempo la mayor parte posible de los órganos afectados por la enfermedad. En el mejor de los casos, al final de la operación, la cirugía significa que la paciente ya no tiene lesiones visibles de endometriosis, al menos por el momento, a diferencia del tratamiento médico, que se limita a bloquear el desarrollo de las lesiones sin hacerlas desaparecer.
En términos generales, se recomienda la cirugía:
- Pacientes con síntomas que siguen siendo molestos a pesar del tratamiento médico;
- Pacientes con contraindicaciones, mala tolerancia o que rechazan el tratamiento médico;
- pacientes con lesiones orgánicas que puedan comprometer de forma irreversible la función de los órganos, incluso en ausencia de dolor específico (lesiones suboclusivas del intestino, lesiones responsables de estenosis ureteral con riesgo de atrofia renal, lesiones nerviosas profundas con denervación de la vejiga o trastornos motores o sensitivos, etc.);
- para las pacientes estériles, con el fin de mejorar sus posibilidades de concebir de forma natural, y en ausencia de criterios que hagan obligatoria la fecundación in vitro (obstrucción tubárica bilateral, anomalías espermáticas importantes, etc.).
Las opiniones de pacientes y médicos sobre la cirugía de la endometriosis son muy variadas y no siempre precisas. Esto se debe a la extraordinaria variedad de formas de endometriosis, desde las más sencillas a las más complejas, que requieren procedimientos quirúrgicos muy diferentes, algunos de los cuales están al alcance de todos los cirujanos y otros deberían reservarse a un puñado de expertos. Se acepta que entre el 5 y el 10% de las mujeres pueden padecer endometriosis, pero en la inmensa mayoría de los casos presentan formas y estadios menores o moderados, cuya cirugía no requeriría ninguna pericia extraordinaria y podría realizarse en instalaciones locales. La cirugía de las formas menores o moderadas rara vez va seguida de complicaciones postoperatorias, y el resultado suele ser favorable.
Por el contrario, en las formas graves de la enfermedad, que afectan a órganos como el recto, el colon, la vejiga, los uréteres, el diafragma y los nervios pélvicos, el tratamiento quirúrgico puede ser laborioso. Además, el resultado de la cirugía, en términos de calidad de la extirpación o de complicaciones, depende directamente de la experiencia y los conocimientos del cirujano, de los medios técnicos disponibles en el establecimiento y de la disponibilidad de otros cirujanos de otras especialidades que puedan intervenir en la operación. Son precisamente estas cirugías complejas las que exponen a los pacientes a un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias, como fístulas digestivas terroríficas que requieren un estoma temporal, problemas urinarios tratados mediante autosondaje varias veces al día o diversas secuelas funcionales.
El riesgo de complicaciones depende de la localización de las lesiones y del procedimiento realizado, por lo que el único que puede estimarlo es el propio cirujano. Por ejemplo, el riesgo de fístula que requiera un estoma es cercano al 0% para la endometriosis profunda que no infiltra el recto; en cambio, para la endometriosis digestiva tratada mediante resección, el mismo riesgo varía del 1% para los nódulos en el colon sigmoide, al 2-3% para los nódulos en la parte superior del recto, y hasta el 10% para los nódulos en la parte inferior del recto, cerca del ano. Por consiguiente, sin conocer la localización exacta de la endometriosis profunda y el tipo de intervención quirúrgica realizada, es imposible decir cuál es el riesgo de esta complicación.
El riesgo de estas complicaciones, que a menudo se asocian erróneamente a intervenciones quirúrgicas menos complejas, suele llevar tanto a las pacientes como a determinados médicos a rechazar la cirugía. El miedo y la ignorancia se combinan para llevar a una decisión por defecto a favor de un tratamiento hormonal alternativo, percibido como ofreciendo un mejor equilibrio beneficio/riesgo (1). Sin embargo, es evidente que el retraso de la intervención expone a la paciente al riesgo de que aparezcan lesiones, a veces a pesar del tratamiento hormonal, o en relación con un tratamiento de reproducción asistida, lo que aumenta aún más los riesgos postoperatorios. La realización previa de una o varias cirugías incompletas aumenta aún más el riesgo de complicaciones y refuerza la convicción de los detractores del tratamiento quirúrgico de la endometriosis.
Sin embargo, la aparición de una complicación postoperatoria o un resultado diferente del esperado lleva a la misma pregunta "¿Podría haber optado por una cirugía diferente? y la respuesta a veces es "Hubiera sido mejor no operarme".
En la mayoría de los casos, las pacientes no se plantean esta pregunta porque los efectos beneficiosos de la cirugía son inmediatos y se refieren al dolor, los problemas funcionales y urinarios y la fertilidad. En un estudio aleatorizado realizado en el Hospital Universitario de Rouen sobre pacientes operadas de endometriosis rectal grave y seguidas durante 10 años, la tasa de recidiva rectal fue del 5%, la mejoría de los síntomas fue significativa y se mantuvo constante a lo largo de los años, y el 80% de las mujeres que habían deseado un embarazo después de la cirugía lo consiguieron, la mayoría por concepción natural. (2,3)
Dado que el origen de la endometriosis y sus mecanismos de progresión siguen siendo oscuros, la cirugía no proporciona una cura definitiva. Una intervención quirúrgica compleja realizada en una paciente de 25 años no puede garantizar que las lesiones de endometriosis no vuelvan a formarse en los próximos 25 años, de aquí a la menopausia. Hasta la fecha, el único medio de prevenir las recidivas postoperatorias sigue siendo la amenorrea mediante tratamiento hormonal, con interrupciones justificadas por el deseo de quedarse embarazada.
En un estudio de más de 1.000 pacientes que se habían sometido a una extirpación completa de las lesiones de endometriosis en el Hospital Universitario de Rouen, se estimó que el riesgo de someterse a una nueva intervención quirúrgica relacionada con la endometriosis era de alrededor del 28% a los 10 años de la cirugía inicial. Sin embargo, el riesgo de someterse a una nueva intervención quirúrgica justificada por la reaparición del dolor sólo era del 10% en condiciones de prescripción generalizada de tratamiento hormonal postoperatorio para prevenir las recidivas. La histerectomía por adenomiosis fue el procedimiento más frecuentemente practicado a los 10 años de la cirugía inicial, sobre todo en las mujeres que habían obtenido uno o varios embarazos entretanto (4).
En general, se acepta que los riesgos de la cirugía y de la anestesia general asociada a ella son más frecuentes que los del tratamiento médico, y esta creencia es la principal justificación de la recomendación de comenzar siempre el tratamiento de la endometriosis tomando una píldora continua, y de reservar la cirugía para las pacientes bien seleccionadas. En general, los riesgos de complicaciones importantes asociados a la cirugía son del orden del %, mientras que los asociados a los tratamientos farmacológicos son del orden del ‰. Este argumento puede parecer difícil de aceptar para un paciente que tiene una complicación grave relacionada con el tratamiento médico, como un meningioma, un ictus o una embolia pulmonar, pero puede parecer justo para otro paciente que tiene una secuela funcional molesta tras la cirugía.
Expectativas
En los últimos años se ha producido una explosión de la oferta de tratamientos para la endometriosis, con un respaldo científico más o menos consistente. Mientras que hace 15 años la endometriosis era una gran desconocida para el público en general y para la mayoría de los cuidadores, hoy en día las pacientes que padecen endometriosis disponen de una amplia oferta de terapias complementarias o de apoyo, o incluso recomendadas específicamente.
Los cuidados de apoyo, empezando por las dietas antiinflamatorias, las terapias de relajación, el coaching deportivo, la naturopatía y los tratamientos en balnearios, tienen un efecto claro sobre el bienestar de las pacientes, al mejorar ciertos síntomas dolorosos o digestivos y, en general, al ayudarlas a sobrellevar las limitaciones cotidianas asociadas a esta dolorosa enfermedad crónica. Sin embargo, no se ha demostrado su impacto sobre las lesiones endometriósicas propiamente dichas. Más concretamente, no se ha demostrado que la dieta antiinflamatoria, a pesar de un efecto favorable percibido sobre los problemas digestivos, pueda tener un efecto en la reducción de la inflamación de las lesiones de endometriosis.
En la práctica diaria, muchas mujeres adoptan esta actitud, rechazando los tratamientos hormonales y evitando la cirugía. A menudo describen un estado de bienestar, sin los efectos indeseables de los tratamientos hormonales, y la satisfacción de haber elegido el buen camino. Es más, las ecografías o resonancias magnéticas repetidas de la pelvis a veces no revelan nuevas lesiones, a pesar de la ausencia de hemorragias menstruales. Esto no es muy sorprendente, ya que la endometriosis puede tener diferentes caminos evolutivos, y la encrucijada entre estos caminos se encuentra probablemente al final de la adolescencia, alrededor de los 20 años. Es posible que, en esta etapa de la vida, las mujeres tomen el camino de la endometriosis profunda o el de la endometriosis mínima o moderada. Un estudio del equipo del Hospital Universitario de Rouen demostró que la mayoría de las intervenciones quirúrgicas de endometriosis colorrectal, la forma más frecuente de endometriosis compleja, se realizan en torno a los 30 años, lo que significa que la progresión de estas formas graves comenzó en torno a los 20 años (5). Por otro lado, en la práctica clínica observamos que las pacientes operadas a la misma edad, 30 años, de endometriosis mínima probablemente recidivarán, si esto ocurre, siempre en forma de endometriosis mínima, y no en forma de endometriosis compleja. Por lo tanto, es muy probable que las pacientes con endometriosis mínima que adoptan una actitud de espera se expongan a la recidiva de lesiones que siguen siendo mínimas y, por lo tanto, difíciles de revelar mediante exámenes de imagen.
La situación es completamente distinta en el caso de las pacientes con endometriosis compleja. El equipo del Hospital Universitario de Rouen demostró que, en las pacientes con lesiones de endometriosis rectal, una actitud expectante durante 3 años, sin ningún tratamiento hormonal, iba seguida de un crecimiento evidente de las lesiones profundas en el 40% de los casos; en el mismo estudio, en las mujeres que seguían un tratamiento hormonal continuo sin menstruación, las dimensiones de los nódulos rectales no cambiaban al cabo de 3 años (6). Este estudio da una idea bastante precisa de la evolución a medio plazo de las mujeres con endometriosis rectal profunda que no se someten a cirugía y que no toman tratamiento hormonal. Es exactamente el caso de las mujeres en las que el descubrimiento de un meningioma contraindica definitivamente el tratamiento hormonal.
Contraindicaciones del tratamiento hormonal en mujeres con endometriosis
¿Cómo se tratará la endometriosis en el futuro?
La aparición repentina de una contraindicación a los tratamientos hormonales, como el descubrimiento de un tumor intracraneal de tipo meningioma, la aparición de una embolia pulmonar o de un cáncer hormonodependiente, es un acontecimiento que cambia por completo la vida de las pacientes en tratamiento por endometriosis. Toda la estrategia de tratamiento debe replantearse a la luz de esta nueva enfermedad, que en la mayoría de los casos relega repentinamente la endometriosis a un segundo plano.
El caso de los meningiomas es típico y tópico en Francia (7). Aunque la relación causal con los tratamientos farmacológicos no puede establecerse con certeza en todos los casos, en particular en las pacientes que no han tomado previamente acetato de ciproterona, clormadinona o nomegestrol, la aparición de un meningioma es en la mayoría de los casos una contraindicación definitiva para los tratamientos hormonales con macroprogestágenos. En algunas mujeres con meningiomas asintomáticos, los tratamientos hormonales pueden continuarse tras una consulta multidisciplinar entre un ginecólogo y un neurocirujano, bajo estricta supervisión, aunque la motivación de las mujeres para seguir tomando hormonas suele ponerse a prueba con severidad.
En estos casos, la cirugía de escisión es una buena alternativa terapéutica, ya que permite extirpar todas las lesiones de endometriosis, con una muy probable mejoría de los síntomas y de la calidad de vida. Por supuesto, existe un riesgo de recidiva, pero como se ha demostrado anteriormente, es aceptable tras una cirugía completa, sobre todo porque las mujeres en las que se descubren meningiomas suelen tener más de cuarenta años. En las mujeres que ya no desean quedarse embarazadas, se puede proponer la histerectomía en los casos de adenomiosis asociada a endometriosis, para lograr un mejor control a largo plazo del dolor pélvico. Por último, en las mujeres próximas a la menopausia, la ooforectomía bilateral elimina el riesgo de recidiva postoperatoria.
El uso rutinario de resonancias magnéticas cerebrales en pacientes tratadas con ciertas macroprogestinas ha llevado recientemente al diagnóstico de meningiomas intracraneales en muchas mujeres en seguimiento por endometriosis. Los ginecólogos deben adaptar su práctica a esta nueva situación, en cuanto a la elección de estrategias y alternativas terapéuticas, la información previa sobre los efectos adversos y el seguimiento a largo plazo de las pacientes. Hasta la fecha, todos los tratamientos farmacológicos capaces de frenar la progresión de la enfermedad son hormonales. La perspectiva de descubrir un tratamiento no hormonal y no anticonceptivo que se dirija específicamente a las células de la endometriosis preservando al mismo tiempo las células normales no es inmediata, y probablemente no afectará a las pacientes que tratamos actualmente por endometriosis.
Bibliografía :
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- Roman H, Huet E, Bridoux V, Khalil H, Hennetier C, Bubenheim M, Braund S, Tuech JJ. Long-term Outcomes Following Surgical Management of Rectal Endometriosis: Seven-year Follow-up of Patients Enrolled in a Randomized Trial. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Jun;29(6):767-775.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Ballester M, Bendifallah S, Touleimat S, Tuech JJ, Farella M, Merlot B. Alta tasa de fertilidad postoperatoria después del tratamiento quirúrgico de la endometriosis colorrectal. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1669-1676.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Tuech JJ, Dennis T, Verspyck E, Merlot B. Riesgo a largo plazo de cirugías repetidas en mujeres tratadas por endometriosis. A 1,092 patient-series. Fertil Steril 2023, en prensa.
- Stochino-Loi E, Millochau JC, Angioni S, Touleimat S, Abo C, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Roman H. Relationship between Patient Age and Disease Features in a Prospective Cohort of 1560 Women Affected by Endometriosis. J Minim Invasive Gynecol. 2020 Jul-Aug;27(5):1158-1166.
- Netter A, d'Avout-Fourdinier P, Agostini A, Chanavaz-Lacheray I, Lampika M, Farella M, Hennetier C, Roman H. Progresión de los nódulos endometriósicos rectosigmoideos infiltrantes profundos. Hum Reprod. 2019 nov 1;34(11):2144-2152.
- Meningiomas y derivados de la progesterona, amavea.org, 2023.
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