Gerir a endometriose
uma tarefa complexa
Dado que a origem e o mecanismo de aparecimento das lesões da endometriose permanecem desconhecidos até hoje, e que as lesões da endometriose são muito heterogéneas em termos de aparência, composição e comportamento, não dispomos de um tratamento médico capaz de destruir as células da endometriose de forma orientada, preservando as células normais do organismo.
Princípios do tratamento medicamentoso
Atualmente, o único princípio de tratamento médico consiste em bloquear a menstruação, utilizando medicamentos que imitam a gravidez ou a menopausa (os dois períodos fisiológicos de ausência de menstruação na vida de uma mulher adulta).
Na grande maioria dos casos, esta estratégia permite bloquear o desenvolvimento das lesões da endometriose e reduzir os sintomas dolorosos, sem contudo os fazer desaparecer. No entanto, como bloqueia a ovulação, o tratamento médico é também contracetivo e deve ser interrompido nas mulheres que desejam engravidar.
Para ser eficaz, o tratamento médico exige que se atinja a amenorreia (ausência total de menstruação) e tem dois objectivos principais:
- Melhoria dos sintomas dolorosos reduzindo a inflamação e o efeito analgésico (anti-inflamatórios não esteróides, analgésicos de vários níveis);
- Parar a progressão das lesões bloqueando a atividade ovárica (terapias hormonais contínuas, tais como pílulas oestroprogestogénicas, pílulas microprogestogénicas que bloqueiam a ovulação, macroprogestinas sintéticas, agonistas da GhRH).
Dado que a endometriose pode estar ativa desde a adolescência até à menopausa, é lógico que o tratamento hormonal se justifique durante um período de 35-40 anos da vida da mulher. Por este motivo, as pílulas oestroprogestogénicas, macroprogestogénicas e microprogestogénicas representam a primeira escolha de tratamento médico a médio e longo prazo. Apesar da sua eficácia, os análogos da GnRH são reservados a tratamentos curtos de alguns meses, de acordo com a sua autorização de comercialização, que limita a sua administração a 6 meses consecutivos, e em associação com uma terapêutica estrogénica de retorno para reduzir os efeitos indesejáveis.
O tratamento hormonal ideal
Neste mundo ideal, como tratamento exclusivo da endometriose, o tratamento hormonal poderia :
- Suprimir os períodos menstruais enquanto o medicamento estiver a ser tomado
- Para travar a progressão da doença (o tamanho e o número das lesões da endometriose deixam de aumentar durante a amenorreia)
- Prevenir a recorrência após uma cirurgia completa (efeito de profilaxia da recorrência)
- Eliminação de todos os sintomas dolorosos e das perturbações digestivas e urinárias durante todo o tratamento
- Não produzem efeitos indesejáveis
Embora algumas mulheres tenham a sorte de preencher todos estes critérios e de beneficiar de anos de tratamento eficaz e adequado, a realidade no terreno é geralmente muito diferente.
A grande maioria das células exprime receptores hormonais, no entanto, a atividade das hormonas (os seus efeitos nas funções celulares) nos diferentes tecidos é variável devido aos diferentes tipos de receptores (ERA ou ERB para os estrogénios, PRA ou PRB para a progesterona) que resultam em efeitos diferentes, ao seu nível de expressão, ou à presença de moduladores da transmissão intracelular de sinais ou de factores epigenéticos que modificam a resposta às hormonas. Por conseguinte, as hormonas que circulam no sangue podem ligar-se a estes receptores e modificar a atividade de diferentes células, o que é válido para as hormonas naturais produzidas pela própria mulher, mas também para as hormonas administradas para tratar a endometriose.
Por este motivo, a administração de tratamentos hormonais provoca geralmente o aparecimento de certas alterações, mais ou menos acentuadas e mais ou menos incómodas, designadas por "efeitos secundários". efeitos indesejáveis "Estes influenciam a decisão de continuar ou interromper o tratamento.
Efeitos indesejáveis
A lista de reacções adversas é muito longa e está a aumentar à medida que são notificados mais acontecimentos, mesmo que em alguns casos a relação com o medicamento tomado não seja certa. Noutros casos, suspeita-se de certas reacções adversas, mas os estudos necessários para determinar a ordem de grandeza do risco ainda não estão disponíveis. Era o caso dos meningiomas até há alguns anos atrás...
Alguns efeitos secundários são graves e potencialmente fatais e assustam tanto os utentes como os prescritores, como os acidentes tromboembólicos devidos à hipercoagulabilidade do sangue, sobretudo na presença de outros factores ou comportamentos de risco, como o tabagismo. Outros efeitos indesejáveis são mais frequentes e muito mais angustiantes para os doentes e suas famílias do que para os prescritores, como o aumento de peso, as perturbações do humor e as perdas de sangue durante o tratamento (metrorragia). Dada a lista interminável de efeitos adversos associados aos tratamentos hormonais, é praticamente impossível mencioná-los e discuti-los todos exaustivamente durante uma consulta ginecológica de rotina, pelo que a informação fornecida antes do início do tratamento diz respeito principalmente aos efeitos encontrados mais frequentemente, ou aos que parecem mais prováveis de ocorrer numa determinada doente.
Outros efeitos indesejáveis raros podem ocorrer a longo prazo, o que torna difícil identificar o produto em causa e estimar o risco exato, tanto mais que, entretanto, as mulheres podem ter mudado várias vezes de contraceção ou de tratamento hormonal. É o caso de certos tumores hormono-dependentes, em que a toma de certos tratamentos hormonais pode aumentar ou diminuir o nível de risco. É o caso dos meningiomas, em que a taxa de incidência é multiplicada várias vezes pela utilização de certos progestagénios, em doses elevadas e durante um determinado período. Pelo contrário, a taxa de incidência do cancro do ovário parece ser reduzida pela toma de contraceptivos orais estroprogestogénicos, que bloqueiam a ovulação.
No caso de uma mulher jovem que nos consulta com endometriose dolorosa, a decisão de a tratar exclusivamente com terapia hormonal implica logicamente a sua prescrição durante mais de 20 anos, praticamente até à menopausa. Os tratamentos a curto prazo fazem pouco sentido, exceto quando são administrados para complementar outra terapia, como a cirurgia ou a procriação medicamente assistida. Um médico que inicie um tratamento em 2023 numa mulher de 25 anos não faz ideia de toda a lista de efeitos adversos associados ao medicamento, tal como será conhecida em 2050, quando a mulher poderá interromper o tratamento após o início da menopausa. Durante os próximos 25 anos, o médico e a doente terão de fazer malabarismos constantes entre o receio de um recomeço da dor e da progressão da doença se o tratamento for interrompido e o receio de um efeito secundário ainda desconhecido ou mal documentado devido à utilização prolongada do medicamento que era suposto tratá-la.
Teria tido outra escolha?
Esta é a pergunta legítima que as mulheres fazem a si próprias quando ocorre um acontecimento adverso grave em resultado do tratamento hormonal efectuado para tratar a endometriose: "Poderia ter feito uma escolha diferente? "A resposta é, evidentemente, sim, mas não é certo que, no momento da escolha, a alternativa tivesse parecido mais atractiva.
Cirurgia
A cirurgia é uma alternativa ao tratamento médico. O seu objetivo é remover as lesões visíveis da endometriose da forma mais completa possível, preservando o mais possível os órgãos afectados pela doença. Idealmente, no final da operação, a cirurgia significa que a doente deixa de ter lesões visíveis de endometriose, pelo menos para já, ao contrário do tratamento médico, que se limita a bloquear o desenvolvimento das lesões sem as fazer desaparecer.
Em termos gerais, a cirurgia é recomendada:
- Doentes com sintomas que continuam a ser incómodos apesar do tratamento médico;
- Doentes com contra-indicações, má tolerância ou recusa de tratamento médico;
- doentes com lesões orgânicas susceptíveis de comprometer irreversivelmente a função dos órgãos, mesmo na ausência de dor específica (lesões sub-oclusivas do intestino, lesões responsáveis por estenose ureteral com risco de atrofia renal, lesões nervosas profundas com desnervação da bexiga ou perturbações motoras ou sensoriais, etc.);
- para as pacientes inférteis, a fim de melhorar as suas hipóteses de conceber naturalmente, e na ausência de critérios que tornem obrigatória a fertilização in vitro (obstrução tubária bilateral, anomalias importantes do esperma, etc.).
As opiniões dos doentes e dos médicos sobre a cirurgia da endometriose são extremamente variadas e nem sempre exactas. Este facto deve-se à extraordinária variedade de formas de endometriose, desde as mais simples às mais complexas, que requerem procedimentos cirúrgicos muito diferentes, alguns dos quais acessíveis a todos os cirurgiões e outros que devem ser reservados a um punhado de especialistas. Admite-se que 5 a 10% das mulheres possam sofrer de endometriose, mas, na grande maioria dos casos, apresentam formas e estádios ligeiros ou moderados, cuja cirurgia não exigiria qualquer especialização extraordinária e poderia ser efectuada em estabelecimentos locais. A cirurgia para formas ligeiras ou moderadas raramente é seguida de complicações pós-operatórias e o resultado é geralmente favorável.
Por outro lado, nas formas graves da doença, que envolvem órgãos como o reto, o cólon, a bexiga, os ureteres, o diafragma e os nervos pélvicos, o tratamento cirúrgico pode ser laborioso. Além disso, o resultado da cirurgia, em termos de qualidade da excisão ou de complicações, depende diretamente da experiência e dos conhecimentos do cirurgião, dos meios técnicos disponíveis no estabelecimento e da disponibilidade de outros cirurgiões de outras especialidades que possam estar envolvidos na operação. São precisamente estas cirurgias complexas que expõem os doentes a um maior risco de complicações pós-operatórias, tais como fístulas digestivas aterradoras que requerem um estoma temporário, problemas urinários tratados por autocateterização várias vezes ao dia ou sequelas funcionais diversas.
O risco de complicações depende da localização das lesões e do procedimento efectuado, pelo que a única pessoa que pode estimar o risco é o próprio cirurgião. Por exemplo, o risco de fístula que requer um estoma é próximo de 0% para a endometriose profunda que não se infiltra no reto; por outro lado, para a endometriose digestiva tratada por ressecção, o mesmo risco varia de 1% para nódulos no cólon sigmoide, a 2-3% para nódulos no reto superior e até 10% para nódulos no reto inferior perto do ânus. Por conseguinte, sem conhecer a localização exacta da endometriose profunda e o tipo de cirurgia realizada, é impossível dizer qual é o risco desta complicação.
O risco destas complicações, que são muitas vezes erradamente associadas a uma cirurgia menos complexa, leva frequentemente as doentes e alguns médicos a recusarem a cirurgia. O medo e a ignorância combinam-se para levar a uma decisão por defeito a favor de um tratamento hormonal alternativo, considerado como oferecendo uma melhor relação benefício/risco (1). No entanto, é evidente que o adiamento da cirurgia expõe as pacientes ao risco de desenvolvimento de lesões, por vezes apesar do tratamento hormonal, ou em ligação com a procriação medicamente assistida, levando a um aumento adicional dos riscos pós-operatórios. A realização prévia de uma ou mais cirurgias incompletas aumenta ainda mais o risco de complicações e reforça a convicção dos detractores do tratamento cirúrgico da endometriose.
No entanto, a ocorrência de uma complicação pós-operatória ou de um resultado diferente do esperado leva à mesma questão "Poderia ter feito uma escolha diferente para a cirurgia? e a resposta é por vezes "Teria sido melhor não ter feito a operação".
Na maioria dos casos, as doentes não se colocam esta questão porque os efeitos benéficos da cirurgia são imediatos e dizem respeito à dor, aos problemas funcionais e urinários e à fertilidade. Num estudo aleatório realizado no Hospital Universitário de Rouen em doentes operadas a endometriose rectal grave e seguidas durante 10 anos, a taxa de recidiva rectal foi de 5%, a melhoria dos sintomas foi significativa e manteve-se constante ao longo dos anos, e 80% das mulheres que tinham desejado engravidar após a cirurgia conseguiram-no, a maioria delas por conceção natural. (2,3)
Dado que a origem da endometriose e os seus mecanismos de progressão são ainda obscuros, a cirurgia não oferece uma cura definitiva. Uma cirurgia complexa efectuada numa doente de 25 anos não pode garantir que as lesões de endometriose não se reformulem nos 25 anos seguintes, até à menopausa. Até à data, a única forma de prevenir a recidiva pós-operatória continua a ser a amenorreia através de tratamento hormonal, com interrupções justificadas pelo desejo de engravidar.
Num estudo realizado com mais de 1000 pacientes que tinham sido submetidas a uma remoção completa das lesões de endometriose no Hospital Universitário de Rouen, estimou-se que o risco de serem submetidas a uma nova cirurgia relacionada com a endometriose era de cerca de 28% aos 10 anos após a cirurgia inicial. No entanto, o risco de uma nova cirurgia justificada pelo retorno da dor era de apenas 10% em condições de prescrição generalizada de tratamento hormonal pós-operatório para prevenir a recorrência. A histerectomia por adenomiose foi o procedimento mais frequentemente efectuado nos 10 anos seguintes à cirurgia inicial, sobretudo nas mulheres que entretanto tinham tido uma ou mais gravidezes (4).
É geralmente aceite que os riscos da cirurgia e da anestesia geral que lhe está associada são mais frequentes do que os do tratamento médico, e esta crença é a principal justificação para a recomendação de que o tratamento da endometriose deve começar sempre com o uso contínuo de uma pílula, e que a cirurgia deve ser reservada a doentes bem seleccionadas. Globalmente, os riscos de complicações maiores associados à cirurgia são da ordem de %, enquanto os associados aos tratamentos medicamentosos são da ordem de ‰. Este argumento pode parecer difícil de aceitar para um doente que tenha uma complicação grave relacionada com o tratamento médico, como um meningioma, um acidente vascular cerebral ou uma embolia pulmonar, mas pode parecer justo para outro doente que tenha uma sequela funcional incómoda após a cirurgia.
Expectativa
Nos últimos anos, assistiu-se a uma explosão do número de tratamentos para a endometriose, com um apoio científico mais ou menos consistente. Enquanto que há 15 anos a endometriose era um grande desconhecido para o público em geral e para a maioria dos prestadores de cuidados, atualmente os doentes que sofrem de endometriose dispõem de uma vasta escolha de terapias complementares ou de apoio, oferecidas ou mesmo especificamente recomendadas.
Os cuidados de apoio, a começar por dietas anti-inflamatórias, terapias de relaxamento, treino desportivo, naturopatia e tratamentos termais, têm um efeito claro no bem-estar das pacientes, melhorando certos sintomas dolorosos ou digestivos e, de um modo geral, ajudando-as a enfrentar os constrangimentos diários associados a esta doença crónica dolorosa. No entanto, o seu impacto sobre as próprias lesões da endometriose não foi demonstrado. Mais concretamente, não está provado que a dieta anti-inflamatória, apesar de um efeito favorável percebido nos problemas digestivos, possa ter um efeito na redução da inflamação das lesões da endometriose.
Na prática quotidiana, muitas mulheres adoptam esta atitude, recusando os tratamentos hormonais e evitando a cirurgia. Descrevem frequentemente um estado de bem-estar, sem os efeitos indesejáveis dos tratamentos hormonais, e a satisfação de terem escolhido o caminho certo. Além disso, as ecografias ou ressonâncias magnéticas pélvicas repetidas não revelam por vezes novas lesões, apesar da ausência de hemorragias menstruais. Este facto não é muito surpreendente, pois a endometriose pode ter diferentes percursos evolutivos e o cruzamento entre estes percursos encontra-se provavelmente no final da adolescência, por volta dos 20 anos. É possível que, nesta fase da vida, as mulheres tomem o caminho da endometriose profunda ou o da endometriose mínima ou moderada. Um estudo realizado pela equipa do Hospital Universitário de Rouen mostrou que a maioria das cirurgias de endometriose colorrectal, a forma mais comum de endometriose complexa, são realizadas por volta dos 30 anos, o que significa que a progressão destas formas graves começou por volta dos 20 anos (5). Por outro lado, na prática clínica, observamos que as pacientes operadas na mesma idade, 30 anos, por endometriose mínima, provavelmente recidivarão, se isso acontecer, sempre sob a forma de endometriose mínima, e não sob a forma de endometriose complexa. É, portanto, muito provável que as doentes com endometriose mínima que adoptam uma atitude de "esperar para ver" se exponham à recorrência de lesões que permanecem mínimas e, portanto, difíceis de revelar pelos exames de imagem.
A situação é completamente diferente para as pacientes com endometriose complexa. A equipa do Hospital Universitário de Rouen demonstrou que, em doentes com lesões de endometriose rectal, uma atitude de espera durante 3 anos, sem qualquer tratamento hormonal, foi seguida de um crescimento evidente das lesões profundas em 40% dos casos; no mesmo estudo, em mulheres que fizeram um tratamento hormonal contínuo sem menstruação, as dimensões dos nódulos rectais não se alteraram ao fim de 3 anos (6). Este estudo dá uma ideia bastante precisa da evolução a médio prazo das mulheres com endometriose rectal profunda que não são submetidas a cirurgia e que não fazem tratamento hormonal. É exatamente o caso das mulheres em que a descoberta de um meningioma contra-indica definitivamente o tratamento hormonal.
Contra-indicações para o tratamento hormonal em mulheres que sofrem de endometriose
Como é que a endometriose será tratada no futuro?
O aparecimento súbito de uma contraindicação aos tratamentos hormonais, como a descoberta de um tumor intracraniano do tipo meningioma, a ocorrência de uma embolia pulmonar ou de um cancro hormono-dependente, é um acontecimento que muda completamente a vida das doentes em tratamento da endometriose. Toda a estratégia de tratamento deve ser repensada à luz desta nova doença que, na maioria dos casos, relega subitamente a endometriose para segundo plano.
O caso dos meningiomas é típico e atual em França (7). Embora a relação causal com os tratamentos medicamentosos não possa ser estabelecida com certeza em todos os casos, nomeadamente em doentes que não tenham tomado anteriormente acetato de ciproterona, clormadinona ou nomegestrol, o aparecimento de um meningioma constitui, na maioria dos casos, uma contraindicação definitiva para os tratamentos hormonais com macroprogestinas. Nalgumas mulheres com meningiomas assintomáticos, os tratamentos hormonais podem ser continuados após consulta multidisciplinar entre um ginecologista e um neurocirurgião, sob supervisão rigorosa, embora a motivação da mulher para continuar a tomar hormonas seja geralmente severamente testada.
Nestes casos, a cirurgia de excisão é uma boa alternativa terapêutica, pois permite a remoção de todas as lesões de endometriose, com uma melhoria muito provável dos sintomas e da qualidade de vida. É claro que existe um risco de recidiva, mas como já foi demonstrado, este é aceitável após uma cirurgia completa, tanto mais que as mulheres em que são descobertos meningiomas estão frequentemente na casa dos quarenta anos. Nas mulheres que já não desejam engravidar, a histerectomia pode ser proposta nos casos de adenomiose associada à endometriose, para um melhor controlo a longo prazo da dor pélvica. Por fim, nas mulheres próximas da menopausa, a ooforectomia bilateral elimina o risco de recidiva pós-operatória.
A utilização rotineira de ressonâncias magnéticas cerebrais em doentes tratadas com certas macroprogestinas levou recentemente ao diagnóstico de meningiomas intracranianos em muitas mulheres que estavam a ser monitorizadas para a endometriose. Os ginecologistas devem adaptar a sua prática a esta nova situação, tanto no que diz respeito à escolha das estratégias terapêuticas e das suas alternativas, como à informação prévia sobre os efeitos adversos e ao acompanhamento a longo prazo das pacientes. Até à data, todos os tratamentos medicamentosos capazes de abrandar a progressão da doença são hormonais. A perspetiva de descoberta de um tratamento não hormonal e não contracetivo que vise especificamente as células da endometriose, poupando as células normais, não é imediata e provavelmente não afectará as doentes que atualmente tratamos para a endometriose.
Bibliografia :
- Canis M, Guo SW. No meio de medos, dúvidas e factos obscuros: algumas reflexões sobre as modalidades de tratamento da dor associada à endometriose. Hum Reprod. 2023 Abr 6:dead061. doi: 10.1093/humrep/dead061.
- Roman H, Huet E, Bridoux V, Khalil H, Hennetier C, Bubenheim M, Braund S, Tuech JJ. Resultados a longo prazo após o tratamento cirúrgico da endometriose retal: acompanhamento de sete anos de pacientes inscritos em um ensaio randomizado. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Jun;29(6):767-775.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Ballester M, Bendifallah S, Touleimat S, Tuech JJ, Farella M, Merlot B. Alta taxa de fertilidade pós-operatória após o tratamento cirúrgico da endometriose colorretal. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1669-1676.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Tuech JJ, Dennis T, Verspyck E, Merlot B. Risco a longo prazo de cirurgias repetidas em mulheres tratadas para endometriose. Uma série de 1.092 pacientes. Fertil Steril 2023, no prelo.
- Stochino-Loi E, Millochau JC, Angioni S, Touleimat S, Abo C, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Roman H. Relação entre a idade do paciente e as características da doença em uma coorte prospetiva de 1560 mulheres afetadas pela endometriose. J Minim Invasive Gynecol. 2020 Jul-Ago;27(5):1158-1166.
- Netter A, d'Avout-Fourdinier P, Agostini A, Chanavaz-Lacheray I, Lampika M, Farella M, Hennetier C, Roman H. Progressão de nódulos endometrióticos rectosigmoides de infiltração profunda. Hum Reprod. 2019 Nov 1;34(11):2144-2152.
- Meningiomas e derivados de progesterona, amavea.org, 2023.
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