Gestire l'endometriosi
un compito complesso
Dato che l'origine e il meccanismo di comparsa delle lesioni endometriosiche rimangono tuttora sconosciuti e che le lesioni endometriosiche sono molto eterogenee in termini di aspetto, composizione e comportamento, non disponiamo di un trattamento medico in grado di distruggere le cellule endometriosiche in modo mirato, preservando le cellule normali dell'organismo.
Principi del trattamento farmacologico
L'unico principio di trattamento medico oggi è quello di bloccare le mestruazioni, utilizzando farmaci che imitano la gravidanza o la menopausa (i due periodi fisiologici di assenza di mestruazioni nella vita di una donna adulta).
Nella stragrande maggioranza dei casi, questa strategia consente di bloccare lo sviluppo delle lesioni endometriosiche e di ridurre i sintomi dolorosi, senza tuttavia farli scomparire. Tuttavia, poiché blocca l'ovulazione, il trattamento medico è anche contraccettivo e deve essere interrotto nelle donne che desiderano una gravidanza.
Per essere efficace, il trattamento medico richiede il raggiungimento dell'amenorrea (le mestruazioni devono essere completamente assenti) e ha 2 obiettivi principali:
- Miglioramento della sintomatologia dolorosa riducendo l'infiammazione e fornendo analgesia (farmaci antinfiammatori non steroidei, vari livelli di analgesici);
- Bloccare la progressione delle lesioni bloccando l'attività ovarica (terapie ormonali continue come pillole estroprogestiniche, pillole microprogestiniche che bloccano l'ovulazione, macroprogestinici sintetici, agonisti del GhRH).
Dato che l'endometriosi può essere attiva dall'adolescenza alla menopausa, è logico che il trattamento ormonale possa essere giustificato per un periodo di 35-40 anni di vita della donna. Per questo motivo, le pillole estroprogestiniche, macroprogestiniche e microprogestiniche rappresentano la prima scelta del trattamento medico a medio e lungo termine. Nonostante la loro efficacia, gli analoghi del GnRH sono riservati a brevi cicli di trattamento della durata di alcuni mesi, in conformità con la loro autorizzazione all'immissione in commercio, che ne limita la somministrazione a 6 mesi consecutivi, e in associazione con una terapia estrogenica aggiuntiva per ridurre gli effetti indesiderati.
Il trattamento ormonale ideale
In questo mondo ideale, come trattamento esclusivo per l'endometriosi, la terapia ormonale potrebbe :
- Sopprimere i periodi mestruali per tutto il tempo in cui il farmaco viene assunto
- Arrestare la progressione della malattia (le dimensioni e il numero delle lesioni endometriosiche non aumentano più durante l'amenorrea)
- Prevenzione della recidiva dopo l'intervento chirurgico completo (effetto di profilassi della recidiva)
- Eliminazione di tutti i sintomi dolorosi e dei disturbi digestivi e urinari per tutta la durata del trattamento
- Non producono effetti indesiderati
Sebbene alcune donne abbiano la fortuna di soddisfare tutti questi criteri e di beneficiare per anni di un trattamento efficace e appropriato, la realtà sul campo è generalmente molto diversa.
La stragrande maggioranza delle cellule esprime recettori ormonali, tuttavia l'attività degli ormoni (i loro effetti sulle funzioni cellulari) sui diversi tessuti è variabile a causa del diverso tipo di recettori (ERA o ERB per gli estrogeni, PRA o PRB per il progesterone) che determinano effetti diversi, del loro livello di espressione o della presenza di modulatori della trasmissione intracellulare dei segnali o di fattori epigenetici che modificano la risposta agli ormoni. Di conseguenza, gli ormoni circolanti nel sangue possono legarsi a questi recettori e modificare l'attività di diverse cellule, e questo vale per gli ormoni naturali prodotti dalle donne stesse, ma anche per gli ormoni somministrati per trattare l'endometriosi.
Per questo motivo, la somministrazione di un trattamento ormonale comporta generalmente la comparsa di alcuni cambiamenti, più o meno marcati e più o meno fastidiosi, noti come "effetti collaterali". effetti indesiderati "Questi influenzano la decisione di continuare o interrompere il trattamento.
Effetti indesiderati
L'elenco delle reazioni avverse è molto lungo e cresce con l'aumentare degli eventi segnalati, anche se in alcuni casi la relazione con il farmaco assunto non è certa. In altri casi, si sospettano alcune reazioni avverse, ma non sono ancora disponibili gli studi necessari per determinare l'ordine di grandezza del rischio. Questo era il caso dei meningiomi fino a pochi anni fa...
Alcuni effetti collaterali sono gravi e pericolosi per la vita e spaventano sia gli utilizzatori che i prescrittori, come gli incidenti tromboembolici dovuti all'ipercoagulabilità del sangue, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio o comportamenti come il fumo. Altri effetti indesiderati sono più frequenti e molto più angoscianti per i pazienti e le loro famiglie che per i prescrittori, come l'aumento di peso, i disturbi dell'umore e la perdita di sangue durante il trattamento (metrorragia). Data l'infinita lista di effetti avversi associati ai trattamenti ormonali, è praticamente impossibile menzionarli e discuterli tutti in modo esaustivo durante un consulto ginecologico di routine. Di conseguenza, le informazioni fornite prima dell'inizio del trattamento riguardano principalmente gli effetti riscontrati più frequentemente o quelli che sembrano più probabili in una determinata paziente.
Altri rari effetti indesiderati possono manifestarsi a lungo termine, rendendo difficile l'identificazione del prodotto in questione e la stima del rischio preciso, soprattutto perché nel frattempo le donne possono aver cambiato più volte la contraccezione o il trattamento ormonale. È il caso di alcuni tumori ormono-dipendenti, per i quali l'assunzione di determinati trattamenti ormonali può aumentare o ridurre il livello di rischio. È il caso dei meningiomi, il cui tasso di incidenza è moltiplicato più volte dall'uso di alcuni progestinici, ad alte dosi e per un certo periodo. Al contrario, il tasso di incidenza del cancro ovarico sembra ridursi con l'assunzione di contraccettivi orali estroprogestinici, che bloccano l'ovulazione.
Nel caso di una giovane donna che si rivolge a noi con un'endometriosi dolorosa, la decisione di trattarla esclusivamente con una terapia ormonale implica logicamente la sua prescrizione per più di 20 anni, praticamente fino alla menopausa. I trattamenti a breve termine hanno poco senso, tranne quando vengono somministrati per integrare un'altra terapia, come la chirurgia o la procreazione medicalmente assistita. Un medico che inizia il trattamento nel 2023 in una donna di 25 anni ha poca idea dell'elenco completo degli effetti avversi associati al farmaco, come sarà noto nel 2050, quando la donna potrà interrompere il trattamento in seguito all'inizio della menopausa. Nei prossimi 25 anni, il medico e la paziente dovranno costantemente destreggiarsi tra il timore di una ripresa del dolore e della progressione della malattia in caso di interruzione del trattamento e la paura di un effetto collaterale ancora sconosciuto o scarsamente documentato dovuto all'uso prolungato del farmaco che avrebbe dovuto curarla.
Avrei avuto un'altra scelta?
Questa è la domanda legittima che le donne si pongono quando si verifica un grave evento avverso in seguito a un trattamento ormonale assunto per curare l'endometriosi: "Avrei potuto fare una scelta diversa? La risposta è ovviamente sì, ma non è detto che al momento della scelta il percorso alternativo sarebbe sembrato più attraente".
Chirurgia
La chirurgia è un'alternativa al trattamento medico. Il suo scopo è quello di rimuovere le lesioni endometriosiche visibili nel modo più completo possibile, preservando il più possibile gli organi interessati dalla malattia. Idealmente, al termine dell'intervento, la chirurgia significa che la paziente non ha più lesioni endometriosiche visibili, almeno per il momento, a differenza del trattamento medico, che si limita a bloccare lo sviluppo delle lesioni senza farle scomparire.
In linea di massima, si raccomanda l'intervento chirurgico:
- Pazienti che continuano a manifestare sintomi fastidiosi nonostante il trattamento medico;
- Pazienti con controindicazioni, scarsa tolleranza o rifiuto del trattamento medico;
- pazienti con danni d'organo che possono compromettere irreversibilmente la funzione dell'organo, anche in assenza di dolore specifico (lesioni sub-occlusive dell'intestino, lesioni responsabili di stenosi ureterale con rischio di atrofia renale, danni ai nervi profondi con denervazione della vescica o disturbi motori o sensoriali, ecc);
- per i pazienti infertili, al fine di migliorare le loro possibilità di concepire naturalmente, e in assenza di criteri che rendano obbligatoria la fecondazione in vitro (ostruzione tubarica bilaterale, anomalie spermatiche importanti, ecc).
Le opinioni di pazienti e medici sulla chirurgia dell'endometriosi sono estremamente varie e non sempre accurate. Ciò è dovuto alla straordinaria varietà di forme di endometriosi, dalle più semplici alle più complesse, che richiedono procedure chirurgiche molto diverse, alcune accessibili a tutti i chirurghi e altre che dovrebbero essere riservate a pochi esperti. Si ammette che il 5-10% delle donne possa soffrire di endometriosi, ma nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di forme e stadi lievi o moderati, la cui chirurgia non richiede competenze straordinarie e può essere eseguita in strutture locali. L'intervento per le forme minori o moderate è raramente seguito da complicazioni post-operatorie e l'esito è generalmente favorevole.
Al contrario, nelle forme gravi della malattia, che coinvolgono organi come retto, colon, vescica, ureteri, diaframma e nervi pelvici, il trattamento chirurgico può essere laborioso. Inoltre, il risultato dell'intervento, in termini di qualità dell'escissione o di complicazioni, dipende direttamente dall'esperienza e dal know-how del chirurgo, dalle risorse tecniche disponibili nella struttura e dalla disponibilità di altri chirurghi di altre specialità che possono essere coinvolti nell'operazione. Proprio questi interventi complessi espongono i pazienti a un rischio maggiore di complicanze post-operatorie, come fistole digestive terrificanti che richiedono uno stoma temporaneo, problemi urinari trattati con autocateterismo più volte al giorno o varie sequele funzionali.
Il rischio di complicanze dipende dalla localizzazione delle lesioni e dall'intervento eseguito, quindi l'unica persona che può stimare il rischio è il chirurgo stesso. Per esempio, il rischio di fistola che richiede uno stoma è vicino allo 0% per l'endometriosi profonda che non infiltra il retto; invece, per l'endometriosi digestiva trattata con resezione, lo stesso rischio varia dall'1% per i noduli nel colon sigmoideo, al 2-3% per i noduli nel retto superiore e fino al 10% per i noduli nel retto inferiore vicino all'ano. Di conseguenza, senza conoscere la localizzazione precisa dell'endometriosi profonda e il tipo di intervento chirurgico eseguito, è impossibile dire quale sia il rischio di questa complicanza.
Il rischio di queste complicanze, spesso erroneamente associate a interventi chirurgici meno complessi, induce spesso sia le pazienti sia alcuni medici a rifiutare l'intervento. La paura e l'ignoranza si combinano per portare a una decisione predefinita a favore di un trattamento ormonale alternativo, percepito come in grado di offrire un migliore rapporto benefici/rischi (1). Tuttavia, è chiaro che ritardare l'intervento chirurgico espone la paziente al rischio di sviluppo di lesioni, a volte nonostante il trattamento ormonale, o in connessione con il trattamento di riproduzione medicalmente assistita, che porta a un ulteriore aumento dei rischi post-operatori. L'esecuzione in precedenza di uno o più interventi chirurgici incompleti aumenta ulteriormente il rischio di complicanze e rafforza la convinzione dei detrattori del trattamento chirurgico dell'endometriosi.
Tuttavia, il verificarsi di una complicazione post-operatoria o di un risultato diverso da quello sperato porta alla stessa domanda "Avrei potuto fare una scelta diversa rispetto all'intervento? e la risposta a volte è "Avrei fatto meglio a non operarmi".
Nella maggior parte dei casi, le pazienti non si pongono questa domanda perché gli effetti benefici della chirurgia sono immediati e riguardano il dolore, i problemi funzionali e urinari e la fertilità. In uno studio randomizzato condotto presso l'Ospedale Universitario di Rouen su pazienti operate per una grave endometriosi rettale e seguite per 10 anni, il tasso di recidiva nel retto è stato del 5%, il miglioramento dei sintomi è stato significativo e costante negli anni, e l'80% delle donne che avevano desiderato una gravidanza dopo l'intervento chirurgico l'hanno avuta, la maggior parte con un concepimento naturale. (2,3)
Poiché l'origine dell'endometriosi e i suoi meccanismi di progressione sono ancora oscuri, la chirurgia non fornisce una cura definitiva. Un intervento chirurgico complesso eseguito su una paziente di 25 anni non può garantire che le lesioni endometriosiche non si riformino nei 25 anni successivi fino alla menopausa. Ad oggi, l'unico mezzo per prevenire le recidive post-operatorie rimane l'amenorrea attraverso il trattamento ormonale, con interruzioni giustificate dal desiderio di gravidanza.
In uno studio condotto su oltre 1.000 pazienti sottoposte all'asportazione completa di lesioni endometriosiche presso l'Ospedale Universitario di Rouen, è stato stimato che il rischio di sottoporsi a un nuovo intervento chirurgico legato all'endometriosi era di circa il 28% a 10 anni dall'intervento iniziale. Tuttavia, il rischio di sottoporsi a un nuovo intervento chirurgico giustificato dal ritorno del dolore era solo del 10% in condizioni di diffusa prescrizione di un trattamento ormonale post-operatorio per prevenire le recidive. L'isterectomia per adenomiosi è stata la procedura più frequentemente eseguita entro 10 anni dall'intervento iniziale, in particolare nelle donne che nel frattempo avevano avuto una o più gravidanze (4).
È generalmente accettato che i rischi dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale ad esso associata siano più frequenti di quelli del trattamento medico, e questa convinzione è la principale giustificazione della raccomandazione che il trattamento dell'endometriosi debba sempre iniziare con l'uso continuo di una pillola, e che l'intervento chirurgico debba essere riservato a pazienti ben selezionate. In generale, i rischi di complicanze maggiori associati alla chirurgia sono dell'ordine del %, mentre quelli associati ai trattamenti farmacologici sono dell'ordine dell'‰. Questa argomentazione può sembrare difficile da accettare per un paziente che ha una grave complicanza legata al trattamento medico, come un meningioma, un ictus o un'embolia polmonare, ma può sembrare giusta per un altro paziente che ha una fastidiosa sequela funzionale dopo l'intervento chirurgico.
Aspettativa
Negli ultimi anni si è assistito a un'esplosione del numero di trattamenti per l'endometriosi offerti, con un supporto scientifico più o meno consistente. Se 15 anni fa l'endometriosi era una grande sconosciuta per il grande pubblico e per la maggior parte di chi se ne prendeva cura, oggi le pazienti affette da endometriosi hanno un'ampia scelta di terapie complementari o di supporto offerte o addirittura specificamente raccomandate.
Le cure di supporto, a partire da diete antinfiammatorie, terapie di rilassamento, coaching sportivo, naturopatia e trattamenti termali, hanno un chiaro effetto sul benessere delle pazienti, migliorando alcuni sintomi dolorosi o digestivi e, in generale, aiutandole ad affrontare le costrizioni quotidiane associate a questa dolorosa malattia cronica. Tuttavia, il loro impatto sulle lesioni endometriosiche in sé non è stato dimostrato. In particolare, non è stato dimostrato che la dieta antinfiammatoria, nonostante l'effetto favorevole percepito sui problemi digestivi, possa avere un effetto sulla riduzione dell'infiammazione delle lesioni endometriosiche.
Nella pratica quotidiana, molte donne adottano questo atteggiamento, rifiutando i trattamenti ormonali ed evitando la chirurgia. Spesso descrivono uno stato di benessere, senza gli effetti indesiderati dei trattamenti ormonali, e la soddisfazione di aver scelto la strada giusta. Inoltre, ripetute ecografie o risonanze magnetiche della pelvi a volte non rivelano nuove lesioni, nonostante l'assenza di sanguinamento mestruale. Questo non è molto sorprendente, perché l'endometriosi può avere percorsi evolutivi diversi, e il bivio tra questi percorsi si trova probabilmente alla fine dell'adolescenza, intorno ai 20 anni. È possibile che, in questa fase della vita, le donne prendano la strada dell'endometriosi profonda o quella dell'endometriosi minima o moderata. Uno studio condotto dall'équipe dell'Ospedale Universitario di Rouen ha dimostrato che la maggior parte degli interventi chirurgici per l'endometriosi colorettale, la forma più comune di endometriosi complessa, viene effettuata intorno ai 30 anni, il che significa che la progressione di queste forme gravi è iniziata intorno ai 20 anni (5). D'altra parte, nella pratica clinica si osserva che le pazienti operate alla stessa età, 30 anni, per endometriosi minima probabilmente recidiveranno, se ciò accade, sempre nella forma di endometriosi minima e non in quella di endometriosi complessa. È quindi molto probabile che le pazienti con endometriosi minima che adottano un atteggiamento attendista si espongano a recidive di lesioni che rimangono minime e quindi difficilmente evidenziabili con esami di imaging.
La situazione è completamente diversa per le pazienti con endometriosi complessa. L'équipe dell'Ospedale Universitario di Rouen ha dimostrato che, nelle pazienti con lesioni endometriosiche rettali, un atteggiamento attendista per 3 anni, senza alcun trattamento ormonale, è stato seguito da un'evidente crescita delle lesioni profonde nel 40% dei casi; nello stesso studio, nelle donne sottoposte a trattamento ormonale continuo senza mestruazioni, le dimensioni dei noduli rettali non sono cambiate dopo 3 anni (6). Questo studio dà un'idea abbastanza precisa dell'evoluzione a medio termine delle donne con endometriosi rettale profonda che non si sottopongono a chirurgia e non assumono trattamenti ormonali. Questo è esattamente il caso delle donne in cui la scoperta di un meningioma controindica definitivamente il trattamento ormonale.
Controindicazioni al trattamento ormonale nelle donne affette da endometriosi
Come verrà trattata l'endometriosi in futuro?
L'improvvisa comparsa di una controindicazione ai trattamenti ormonali, come la scoperta di un tumore intracranico di tipo meningioma, l'insorgenza di un'embolia polmonare o di un cancro ormono-dipendente, è un evento che cambia completamente la vita delle pazienti in cura per l'endometriosi. L'intera strategia di gestione deve essere ripensata alla luce di questa nuova malattia, che nella maggior parte dei casi relega improvvisamente l'endometriosi in secondo piano.
Il caso dei meningiomi è tipico e attuale in Francia (7). Sebbene la relazione causale con i trattamenti farmacologici non possa essere stabilita con certezza in tutti i casi, in particolare nelle pazienti che non hanno assunto in precedenza ciproterone acetato, clormadinone o nomegestrolo, la comparsa di un meningioma è nella maggior parte dei casi una controindicazione definitiva ai trattamenti ormonali con macroprogestinici. In alcune donne con meningiomi asintomatici, i trattamenti ormonali possono essere continuati dopo un consulto multidisciplinare tra un ginecologo e un neurochirurgo, sotto stretto controllo, anche se la motivazione delle donne a continuare ad assumere ormoni è generalmente messa a dura prova.
In questi casi, l'intervento chirurgico di escissione è una buona alternativa terapeutica, in quanto consente di rimuovere tutte le lesioni endometriosiche, con un probabile miglioramento dei sintomi e della qualità di vita. Naturalmente esiste un rischio di recidiva, ma come già dimostrato in precedenza, questo è accettabile dopo un intervento chirurgico completo, soprattutto perché le donne in cui vengono scoperti i meningiomi sono spesso quarantenni. Nelle donne che non desiderano più una gravidanza, l'isterectomia può essere proposta nei casi di adenomiosi associata a endometriosi, per ottenere un migliore controllo a lungo termine del dolore pelvico. Infine, nelle donne prossime alla menopausa, l'ooforectomia bilaterale elimina il rischio di recidiva post-operatoria.
L'uso di routine della risonanza magnetica cerebrale nelle pazienti trattate con alcuni macroprogestinici ha recentemente portato alla diagnosi di meningiomi intracranici in molte donne monitorate per l'endometriosi. I ginecologi devono adattare la loro pratica a questa nuova situazione, in termini di scelta delle strategie terapeutiche e delle alternative, di informazione preventiva sugli effetti avversi e di monitoraggio a lungo termine delle pazienti. Ad oggi, tutti i trattamenti farmacologici in grado di rallentare la progressione della malattia sono ormonali. La prospettiva di scoprire un trattamento non ormonale e non contraccettivo che colpisca specificamente le cellule endometriosiche risparmiando le cellule normali non è immediata e probabilmente non riguarderà le pazienti attualmente in cura per l'endometriosi.
Bibliografia :
- Canis M, Guo SW. In the thicket of fears, doubts, and murky facts: some reflections on treatment modalities for endometriosis-associated pain. Hum Reprod. 2023 Apr 6:dead061. doi: 10.1093/humrep/dead061.
- Roman H, Huet E, Bridoux V, Khalil H, Hennetier C, Bubenheim M, Braund S, Tuech JJ. Esiti a lungo termine dopo la gestione chirurgica dell'endometriosi rettale: follow-up a sette anni delle pazienti arruolate in uno studio randomizzato. J Minim Invasive Gynecol. 2022 Jun;29(6):767-775.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Ballester M, Bendifallah S, Touleimat S, Tuech JJ, Farella M, Merlot B. Alto tasso di fertilità post-operatoria dopo la gestione chirurgica dell'endometriosi colorettale. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1669-1676.
- Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Tuech JJ, Dennis T, Verspyck E, Merlot B. Rischio a lungo termine di interventi chirurgici ripetuti in donne trattate per endometriosi. Una serie di 1.092 pazienti. Fertil Steril 2023, In stampa.
- Stochino-Loi E, Millochau JC, Angioni S, Touleimat S, Abo C, Chanavaz-Lacheray I, Hennetier C, Roman H. Relazione tra età della paziente e caratteristiche della malattia in una coorte prospettica di 1560 donne affette da endometriosi. J Minim Invasive Gynecol. 2020 Jul-Aug;27(5):1158-1166.
- Netter A, d'Avout-Fourdinier P, Agostini A, Chanavaz-Lacheray I, Lampika M, Farella M, Hennetier C, Roman H. Progressione dei noduli endometriosici profondi infiltranti la rettosigmoide. Hum Reprod. 2019 Nov 1;34(11):2144-2152.
- Meningiomi e derivati del progesterone, amavea.org, 2023.
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